看完这篇后我才知道，原来我的HER2不只是阴性！还有这么多分型......

其实，HER2阴性不仅仅是指HER2蛋白不表达，HER2状态也并非是阴阳二分，在二者之间还存在一片"灰色地带"，即HER2蛋白低表达和超低表达！今天互助君就来好好讲一讲。

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认识IHC和ISH

要想搞清楚自己的HER2状态，需要先从免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）入手。

IHC是一种确定HER2状态的关键检测手段，医生将肿瘤组织样本制成病理切片，使用带显色剂标记的抗HER2抗体将其染色，从而评估HER2蛋白的表达水平。

如果你是HER2 IHC 0，就代表着HER2阴性；相反，如果是HER2 IHC 3 ，那么就是HER2阳性。

如果你是HER2 IHC 0 （IHC 0 伴微弱、不完整的膜染色），那么就是HER2超低表达。

如果你是HER2 IHC 2 ，此时只有IHC结果便不够明确了，就需要另一个检测——ISH对HER2状态进一步验证，以评估HER2基因的扩增状态，如图1。

看看你的检查单，如果你是HER2 IHC 1 或HER2 IHC 2 /ISH-，则都属于HER2低表达。

图1 HER2表达情况（图源：觅健）

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DB-04和DB-06研究

在很久以前，HER2表达乳腺癌仅仅被分为阴性和阳性两种，除了HER2过表达之外，一切情况都被简单地归类为HER2阴性。

对于HER2阳性患者来说，肿瘤细胞表面密密麻麻布满HER2蛋白，像手机信号满格时能快速传输信息一样，靶向药能精准定位并消灭肿瘤细胞。

但是对于HER低表达，因为分型不精确，治疗仿佛处于“飞行模式”。临床上一般按照HER2阴性进行治疗，并无标准治疗选择。

直到，DB-04和DB-06研究的出现打破了这个局面！它们对于HER2低表达进行了精准分型，并针对其治疗取得了积极结果。

• DB-04研究

DB-04研究^[1]纳入了557例经过1-2线化疗的晚期HER2低表达患者，分别接受医生选择的化疗和德曲妥珠单抗治疗。

最新结果于2023年ESMO大会上公布^[2]。其表明，相比于化疗组，德曲妥珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）和中位生存期（mOS）均更长，具体数据见表1。

	mPFS（化疗组vs德曲妥珠单抗组）	mOS（化疗组vs德曲妥珠单抗组）
HR阳性/HER2低表达人群	4.2个月vs 9.6个月	17.6个月vs 23.9个月
所有HER2低表达人群	4.2个月vs 8.8个月	16.8个月vs 22.9个月

表1 DB-04研究的最新结果

基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）相继批准了德曲妥珠单抗用于HER2低表达的转移性乳腺癌二线及以上的治疗。

• DB-06研究

在DB-04研究的基础上，DB-06研究继续探索了德曲妥珠单抗应用在HER2超低表达人群的可能性。

DB-06研究^[3]纳入了866例患者，其中有153例为HER2超低表达乳腺癌患者。和DB-04研究一样，他们分别接受了化疗和德曲妥珠单抗。

结果发现，不仅是HER2低表达群体，德曲妥珠单抗在HER2超低表达群体中也具有治疗潜力：与化疗组相比，德曲妥珠单抗组的疾病进展或死亡风险显著降低了22%，OS也有获益趋势。

基于此，今年1月，德曲妥珠单抗在FDA获批新适应证，治疗范围又覆盖了HER2超低表达人群，详细请看：《好消息！这款“神药”获批新适应证，这部分乳腺癌患者有望受益》。

此外，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也在2025年进行更新，主要内容如下^[4]：

1. 分型更精细：HER2 IHC 0（无膜染色）与IHC 0 （≤10%的细胞呈现微弱的、不完整的膜染色）、1 、2 /ISH-结果的区分具有临床意义。

2. 治疗更明确：对于无BRCA1/2胚系突变和/或HER2 IHC 0 、1 或2 /ISH-的患者，一线可用全身化疗（1类证据，优先推荐）或德曲妥珠单抗（其他推荐）。

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关于HER2表达的常见问答

Q

复发转移后是否需要再次穿刺确认HER2状态？

A

答案是肯定的。因为HER2的表达状态并不稳定，有15%的HER2 阴性（HER2 IHC 0）的原发性乳腺癌患者在复发时会出现 HER2 低表达^[5]。此外，HER2阳性也有可能出现变化，因此，对于既往病理诊断已经证实是HER2阳性的乳腺癌患者，《中国肿瘤整合诊治指南》建议晚期出现复发转移的乳腺癌患者仍需再次进行穿刺活检，以确保分型准确，为正确的治疗方案定制提供临床依据。

Q

购买德曲妥珠单抗可以医保报销吗？

A

今年年初，新医保目录正式执行。德曲妥珠单抗进入最新医保，价格已从6912元/支调至3480元/支，自付费用也随之减少，这无疑为广大乳腺癌患者们减轻了不少经济压力。

Q

我是HER2低表达乳腺癌患者，目前除了德曲妥珠单抗，还有哪些治疗药物？

A

目前，除了德曲妥珠单抗，还有一些针对HER2低表达的药物正在研发，如戈沙妥珠单抗已在ASCENT研究^[6]和TROPiCS-02研究^[7]中展现出了生存获益；瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）也在研究中表现出有前景的抗肿瘤活性^[8]（互助君后续会分享一篇关于瑞康曲妥珠单抗的患者故事文章，期待关注！）

在不久的将来，希望有更多的研究能够取得阳性结果，继续突破！

以前，HER2检测主要是筛选出HER2阳性的群体。继DB-04和DB-06研究之后，筛选出HER2低表达或超低表达也同样具有了意义，德曲妥珠单抗也为其"手机信号"加满了格，随时接收肿瘤细胞的信息，精准狙击！

温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。

封面图片来源：稿定设计

责任编辑：觅健树崽

参考文献：

[1]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.

[2]Modi S,Jacot W,Iwata H,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician's choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):UpDate:survival results of the randomized,phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.

[3]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122.

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

[5]European Society for Medical Oncology (ESMO) Breast Cancer Virtual Congress 2021: Abstract 4MO. Presented May 8, 2021.

[6]Hurvitz, S.A. et al. 168P Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status: Findings from the phase III ASCENT study. Annals of Oncology, Volume 33, S200 - S201

[7]Tolaney SM, Bardia A, Marme F, et al. Final overall survival (OS) analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR /HER2–) metastatic breast cancer (mBC) J Clin Oncol. 2023;41(16 Suppl):1003.

[8]Zhenzhen Liu,et al.SHR-A1811 as Neoadjuvant Treatment in Patients with HR-Positive, HER2-low Breast Cancer: The first-stage results from an open-label, single-arm, two-stage, phase II clinical triall.SABCD 2024;PS3-07