拉罗替尼哪国生产

来源:觅健 2025-06-18 13:05:09

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关键词：拉罗替尼美国生产靶向治疗跨国合作GMP标准

药品基本信息

药品信息概要：拉罗替尼，西药名。抗肿瘤药。本品适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者，
（1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。
（2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及；
（3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

通用名称：拉罗替尼

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：27800.00元-79800.00元

药品详细信息

不良反应：

一、安全性特征总结

本品最常见的药物不良反应（≥20%）按发生率降序排列依次为ALT升高（31%）、AST升高（29%）、呕吐（29%）、便秘（28%）、疲乏（26%）、恶心（25%）、贫血（24%）、头晕（23%）和肌痛（20%）。

大多数不良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞计数降低（2%）、ALT升高（1%）、AST升高（＜1%）、白细胞计数降低（＜1%）和血碱性磷酸酶升高（＜1%）。报告等级最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、异常感觉、肌无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血（7%）外，所有报告为3级的不良反应均在不到5%的患者中发生。

不区分不良反应的归因，2%的患者因治疗中出现的不良反应（ALT升高、AST升高、步态障碍、中性粒细胞计数降低各1例）永久停用本品。导致剂量降低的大多数不良反应发生在治疗的前三个月。

二、不良反应列表

在248例TRK融合阳性癌症患者中评价了本品的安全性，这些患者来自正在进行的3项临床试验（研究1、2（“NAVIGATE”）和3（“SCOUT”））之一。安全人群由中位年龄为32.5岁（范围：0.1至84）的患者组成，其中39%的患者为儿童患者。总体安全人群（n=248）的中位治疗时间为12.5个月（范围：0.03至57.5）。

接受本品治疗的患者（n=248）报告的药物不良反应如下。根据系统器官分类对药物不良反应进行分类。发生率分组采用下列规则：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至＜1/10）；偶见（≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000至＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）和发生率未知（根据现有数据无法评估）。

在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列出不良反应。

1、接受推荐剂量硫酸拉罗替尼治疗的TRK融合阳性癌症患者报告的药物不良反应（总体安全人群，n=248）

（1）血液和淋巴系统疾病：

十分常见：贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

常见：3级和4级：贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）。

偶见：3级和4级：中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）。

（2）各类神经系统疾病：

十分常见：头晕。

常见：所有级别：步态障碍、异常感觉；3级和4级：头晕、异常感觉、步态障碍。

（3）胃肠系统疾病：

十分常见：恶心、便秘、呕吐。

常见：所有级别：味觉倒错；3级和4级：呕吐。

偶见：3级和4级：恶心。

（4）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

十分常见：肌痛。

常见：所有级别：肌无力；3级和4级：肌痛、肌无力。

（5）全身性疾病及给药部位各种反应

十分常见：疲乏。

常见：3级和4级：疲乏。

（6）各类检查

十分常见：ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）。

常见：所有级别：血碱性磷酸酶升高；3级和4级：ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）。

偶见：3级和4级：血碱性磷酸酶升高。

2、接受推荐剂量硫酸拉罗替尼治疗的TRK融合阳性癌症儿童患者报告的药物不良反应（n=98）；所有级别

（1）血液及淋巴系统疾病：

①婴幼儿（n=35）：十分常见贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

②儿童（n=45）：十分常见贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

③青少年（n=18）：中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）；常见贫血。

④儿童患者总数（n=98）：十分常见贫血、中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症）、白细胞计数降低（白细胞减少症）。

（2）各类神经系统疾病

①婴幼儿：常见头晕。

②儿童：常见头晕、异常感觉、步态障碍。

③青少年：十分常见头晕；常见异常感觉。

④儿童患者总数：常见头晕、异常感觉、步态障碍。

（3）胃肠系统疾病

①婴幼儿：十分常见恶心、便秘、呕吐。

②儿童：十分常见恶心、便秘、呕吐；常见味觉倒错。

③青少年：十分常见恶心、呕吐；常见便秘。

④儿童患者总数：十分常见恶心、便秘、呕吐；常见味觉倒错。

（4）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

①儿童：常见肌痛、肌无力。

②青少年：常见肌痛、肌无力。

③儿童患者总数：常见肌痛、肌无力。

（5）全身性疾病及给药部位各种反应

①婴幼儿：十分常见疲乏。

②儿童：十分常见疲乏。

③青少年：十分常见疲乏。

④儿童患者总数：十分常见疲乏。

（6）各类检查

①婴幼儿：十分常见ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）、血碱性磷酸酶升高。

②儿童：十分常见ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）；常见血碱性磷酸酶升高。

③青少年：十分常见ALT升高、AST升高、血碱性磷酸酶升高、体重增加（体重异常增加）。

④儿童患者总数：十分常见ALT升高、AST升高、体重增加（体重异常增加）、血碱性磷酸酶升高。

三、特定不良反应描述

1、神经系统反应

在总体安全性数据库（n=248）中，观察到的最高级别的神经系统不良反应为3级，在5例（3%）患者中发生，包括头晕（2例患者，1%）、异常感觉（3例患者，1%）和步态障碍（1例患者，＜1%）。头晕、异常感觉和步态障碍的总体发生率分别为23%、7%和4%。导致剂量调整的神经系统反应包括头晕（1%）和异常感觉（1%）。1例患者因3级步态障碍永久终止治疗。在所有这些病例中，除1例外，需要降低剂量的患者（具有抗肿瘤活性证据）能够以降低的剂量和/或计划的剂量继续给药（参见“注意事项”）。

2、转氨酶升高

在总体安全性数据库（n=248）中，在患者中观察到的最高级别转氨酶升高为4级ALT升高（3例患者，1%）和AST升高（2例患者，1%）。分别有11例（4%）和10例（4%）患者出现3级ALT升高和AST升高。大多数3级升高在治疗的前3个月一过性出现，并在第3-4个月消退至1级。分别在18例（7%）和20例（8%）患者中观察到2级ALT升高和AST升高，分别在122例（49%）和115例（46%）患者中观察到1级ALT升高和AST升高。

导致剂量调整的ALT和AST升高发生率分别为5%（13例患者）和5%（12例患者）（参见“注意事项”）。无患者因3-4级ALT升高和AST升高永久终止治疗。

四、特殊人群的其他信息

1、儿童患者

在接受硫酸拉罗替尼治疗的248例患者中，98例（40%）患者年龄为28天至18岁。在这98例患者中，36%为28天至＜2岁（n=35），46%为2岁至＜12岁（n=45），18%为12岁至＜18岁（n=18）。儿童患者人群（＜18岁）的安全性特征在报告的不良反应类型方面与在成人人群中观察到的一致。大多数不良反应的严重程度为1级或2级（参见表3），在未进行剂量调整或停药的情况下消退。在儿童患者中，以下不良反应比成人不良反应更频繁：呕吐（儿童48%，相比成人16%）、白细胞计数降低（儿童17%，相比成人9%）、中性粒细胞计数降低（儿童31%，相比成人6%）和血碱性磷酸酶升高（儿童13%，相比成人5%）。

2、老年患者

在接受硫酸拉罗替尼治疗的248例总体安全人群中，40例（16%）患者年龄≥65岁，11例（4%）患者年龄≥75岁。老年患者（≥65岁）的安全性特征与年轻患者的安全性特征一致。不良反应头晕（老年患者48%，相比所有成人35%）、贫血（老年患者38%，相比所有成人24%）、肌无力（老年患者23%，相比所有成人12%）和步态障碍（老年患者10%，相比所有成人5%）在65岁或以上患者中更常见。

药理作用：

拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶（TRK）、TRKA、TRKB和TRKC的抑制剂。在一系列纯化酶实验中，拉罗替尼可抑制TRKA、TRKB和TRKC，IC₅₀值在5-11nM之间，在100倍浓度下对激酶TNK2有抑制作用。TRKA、TRKB和TRKC由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。这些基因与不同配体基因间的框架内融合导致的染色体重排可产生组成性激活嵌合TRK融合蛋白，其可作为致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。

在体内外肿瘤模型中，拉罗替尼在基因融合或蛋白调控结构域缺失导致的TRK蛋白组成性激活细胞中，或TRK蛋白过表达的细胞中均表现出抗肿瘤活性。拉罗替尼在TRKA激酶结构域点突变的细胞系中的活性极低，包括临床确定的获得性耐药突变G595R。临床确定对拉罗替尼获得性耐药的TRKC激酶结构域的点突变包括G623R、G696A和F617L。

药物相互作用：

一、其他药物对拉罗替尼的影响

1、CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂对拉罗替尼的影响

拉罗替尼是细胞色素P450（CYP）3A、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。硫酸拉罗替尼与CYP3A强抑制剂、P-gp和BCRP抑制剂（例如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑或葡萄柚）联合给药可能会增加拉罗替尼的血浆浓度（参见“用法用量”）。

健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼100mg（单次给药）联合伊曲康唑（强CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂）200mg每日一次（给药7天）给药导致拉罗替尼C_max和AUC分别增至2.8倍和4.3倍。

健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼100mg联合利福平（P-gp和BCRP抑制剂）600mg单次给药导致拉罗替尼C_max和AUC分别增至1.8倍和1.7倍。

2、CYP3A和P-gp诱导剂对拉罗替尼的影响

硫酸拉罗替尼与强或中效CYP3A和P-gp诱导剂（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平或圣约翰草）联合给药可能会降低拉罗替尼的血浆浓度，应避免（参见“注意事项”）。

健康成人受试者临床数据显示，硫酸拉罗替尼100mg（单次给药）联合利福平（CYP3A和P-gp强诱导剂）600mg每日一次（给药11天）给药导致拉罗替尼C_max和AUC分别降低71%和81%。尚无关于中效诱导剂作用的临床数据，但预计拉罗替尼的暴露量将降低。

二、拉罗替尼对其他药物的影响

1、拉罗替尼对CYP3A底物的影响

健康成人受试者临床数据显示，联合硫酸拉罗替尼（100mg每日两次，给药10天）给药导致口服咪达唑仑C_max和AUC增至1.7倍（相比咪达唑仑单独给药），表明拉罗替尼为CYP3A的弱抑制剂。

服用硫酸拉罗替尼的患者，请谨慎合并使用治疗范围较窄的CYP3A底物（例如，阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或他克莫司）。如果在服用硫酸拉罗替尼的患者中需要同时使用这些治疗范围较窄的CYP3A底物，则CYP3A底物的剂量可能需要因不良反应而降低。

2、拉罗替尼对CYP2B6底物的影响

体外研究表明，拉罗替尼可诱导CYP2B6。拉罗替尼与CYP2B6底物（例如安非他酮、依非韦伦）联合给药可能降低其暴露。

3、拉罗替尼对其他转运体底物的影响