用他克莫司耐药后有哪些表现

药品基本信息

药品信息概要：他克莫司，西药名。常用剂型有胶囊剂、缓释胶囊剂、滴眼剂、软膏剂、注射剂等。可用于预防肝、肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肾脏或肝脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应；也可用于抗过敏治疗效果不明显的春季角结膜炎患者。本品医保类型为：他克莫司胶囊、他克莫司缓释胶囊、他克莫司滴眼液、他克莫司软膏为医保乙类。

通用名称：他克莫司

处方类型：处方药

医保类型：非医保/医保乙类

参考价格：149.50元-1430.00元

药品详细信息

毒理作用：

他克莫司胶囊：

1、急性毒性实验大鼠口服的LD₅₀为134mg/kg（雄性）和194mg/kg（雌性），小致死剂量雌雄均为100mg/kg。静脉给药的LD₅₀分别为57mg/kg（雄性）和23.6mg/kg(雌性)，小致死剂量32mg/kg（雄性）和18mg/kg（雌性）。狒狒，单剂量口服250mg/kg，仅导致轻微的急性中毒表现。静脉给药50mg/kg后，即可观察到急性休克症状。

2、长期毒性实验大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明，异力抗口服剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day，静脉剂量分别为0.32和1.0mg/kg/day，观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且，观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。大鼠和狒狒的小口服毒性剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day，静脉毒性剂量分别为0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，剂量高于0.5mg/kg/day观察到对眼和外周神经的轻微的毒性，而当剂量高于3.2mg/kg/day将影响到中枢神经系统。在兔中观察到对静脉给药的异力抗特别敏感。当剂量高于2×0.05mg/kg/day时，即观察到心脏中毒效应。

3、致突变性相关体内及体外试验表明，异力抗没有任何潜在的致突变性。

4、致癌性在为期一年的慢性毒性实验（小鼠和狒狒中），以及长期致癌性实验中（大鼠18个月，小鼠24个月）。异力抗未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看，极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。

5、生殖毒性在小鼠试验中，受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育，只有在给予明显的中毒剂量（3.2mg/kg/日）后才有所损害。的例外是，在给予日剂量0.1mg/kg的异力抗时，幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0mg/kg，且母体也出现了明显的毒副反应。据此，异力抗不应给予孕妇。

他克莫司软膏：

1、在为期26周的大鼠实验和为期28天的家兔实验中，每天外用他克莫司软膏（0.03%-1%）后，在显微镜下观察到皮肤变化（增生、表皮空泡形成、棘层肥厚、浅表炎症）。由于这些皮肤变化与他克莫司浓度不相关，也见于赋形剂组，而空白对照组极少见，因而被认为与赋形剂有关而与他克莫司本身无关。在大鼠中外用高浓度软膏（基本上≥0.3%）观察到全身毒性反应，与经口服或静脉摄入后相似。

2、在为期52周的尤卡坦微型猪局部实验中，肉眼或显微镜下所见的改变均被认为与外用他克莫司（0.03%-0.3%）无关，因为在赋形剂对照组也观察到同样的改变。

3、在对豚鼠进行的实验中，他克莫司软膏（0.03%-0.3%）不诱发接触过敏或光敏化反应，对白化无毛小鼠也不诱发皮肤光毒性。

4、在对细菌（沙门氏菌和大肠杆菌）或哺乳动物细胞（中国仓鼠肺细胞）进行的体外致突变试验、体外CHO/HGPRT致突变试验、以及对小鼠进行的体内染色体畸变试验中，都未发现他克莫司具有遗传毒性的证据。他克莫司不会引起啮齿类动物肝细胞发生非预期的DNA合成。

5、对雌性和雄性大鼠以及小鼠进行了他克莫司全身给药的致癌性研究。在对小鼠进行为期80周和对大鼠进行为期104周的试验中，当日剂量分别达到3mg/kg体重（以AUC（药时曲线下面积）计相当于人用最大推荐剂量的9倍）和5mg/kg体重（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的3倍）时，发现肿瘤发生率与他克莫司的剂量无关。

6、对小鼠进行了一项为期104周的外用他克莫司软膏（0.03%-0.3%）皮肤致癌作用研究，他克莫司的剂量相当于1.1-118mg/kg/天或3.3-354mg/m²/天。在这项研究中，皮肤肿瘤的发生率极低，而且在室内光线条件下局部使用他克莫司软膏不会引起皮肤肿瘤形成。然而，小鼠皮肤致癌作用研究发现，接受高剂量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的发生率、以及接受高剂量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的发生率的升高有统计学意义。在小鼠皮肤致癌性试验中，当每日给药剂量为3.5mg/kg（0.1%他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的26倍）时观察到淋巴瘤，当每日给药剂量为1.1mg/kg（0.03%他克莫司软膏）（以AUC计相当于人用最大推荐剂量的10倍）时未发现与用药相关的肿瘤。

7、为期52周的光致癌性研究表明，无毛小鼠外用含量为0.1%及以上的他克莫司软膏，同时接受紫外线照射（给药及照射时间为40周，随后观察12周），其皮肤肿瘤发生的中位时间缩短。

8、对外用他克莫司未进行过生殖毒理学研究。给雄性和雌性大鼠口服他克莫司进行研究发现，大鼠生殖能力未受损伤。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期间、以及母鼠在妊娠和哺乳期间，分别喂服1.0mg/kg他克莫司（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.12倍]，结果出现死胎和对雌性大鼠生殖的不良反应，表现为着床胚胎流产率升高、未娩出和产出后不能存活的幼鼠数量增加。当给药剂量为3.2mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的0.43倍）时，他克莫司与母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有关，表现为在发情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反应。

成分：

本品各类制剂的主要成份为他克莫司。

药代动力学：

他克莫司胶囊/他克莫司注射液：

1、吸收：

（1）研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约1-3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为20-25%。

（2）肝移植患者口服本品（0.30mg/kg/日）后，大多数患者在3天内达稳态浓度。

（3）在健康受试者中，普乐可复0.5mg，1mg和5mg胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。

（4）在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。

（5）在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物（34%卡路里）后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和C_max分别降低27%和50%，t_max延长173%。

（6）稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的AUC下降2-12%，C_max下降15-38%，t_max延长38-80%。

（7）胆汁不影响本品的吸收。

（8）稳态时，药时曲线下面积（AUC）与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。

2、分布和消除：

（1）男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合。全血/血浆浓度分布比率约为20：1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合（>98.8%），主要是与血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白结合。

（2）他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为1300L（健康受试者）。以全血浓度计算，则为47.6L。

（3）他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总机体清除率（TBC）为2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总机体消除率分别为4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。儿童肝移植患者总机体消除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。

（4）他克莫司半衰期长，个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为43小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时，而成人肾移植患者为15.6小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。

3、代谢和生物转化：他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为P450-3A4。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。

4、排泄：静脉和口服给予¹⁴C标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄．约2%的放射活性经尿液排泄。不到1%的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢：胆汁是主要的消除途径。

他克莫司缓释胶囊：

1、吸收：据文献资料证实，他克莫司在男性体内能经胃肠道迅速吸收。本品属他克莫司的缓释制剂，在体内有缓慢的口服吸收过程，平均最大血药浓度（C_max）达峰时间约为2小时。他克莫司的吸收有较大个体差异，平均口服生物利用度（以他克莫司胶囊进行测定）范围为20%-25%（个别成年患者的范围为6%-43%）。如在餐后给药，本品的口服生物利用度将会降低。如果与食物一起服用，则本品的吸收率和吸收程度均会下降。胆汁不会影响他克莫司的吸收，本品可以口服给药开始。本品的AUC值和达稳态全血谷浓度有很强的相关性，因此监测全血谷浓度即对全身吸收作很好的评估。

2、分布和排泄：男性体内静脉滴注，他克莫司的分布可描述为二室模型。在全身循环中，他克莫司与红细胞紧密结合，全血/血浆浓度比大约为20：1。在血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合（>98.8%），主要为血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白。他克莫司广泛分布于体内。基于血浆浓度，稳态下分布容积大约为1300L（健康受试者）。根据全血浓度值，平均分布容积为47.6L。他克莫司是低清除率的药物。根据全血浓度，健康受试者平均总体清除率大约为2.25L/h，在成人肝肾和心脏移植患者体内，总体清除率分别为41L/h、67L/h、39L/h。低血细胞比容和蛋白水平导致他克莫司未结合部分增加，或者是激素药物诱导代谢增加，这些因素均可认为是一些移植后观察到高清除率的原因。他克莫司半衰期长，差异大。健康志愿者平均半衰期大约为43小时。

3、代谢和生物转化：他克莫司普遍在肝脏代谢，主要代谢酶为P450-3A4。也有认为他克莫司会在肠壁代谢。他克莫司有多种代谢产物。只有一种代谢产物体外实验证实有与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他的代谢产物只有微弱的或没有免疫抑制活性。全身循环中只有一种无活性的代谢产物以低浓度存在。因此，他克莫司的药理活性与其代谢产物无关。

4、排泄：C14标记的他克莫司进行静脉和口服给药，大多数放射活性物质经粪便排泄。大约2%的放射活性物质经尿排泄。小于1%的他，克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在排泄前几乎完全代谢，胆汁是排泄的主要途径。

他克莫司滴眼液：

1、血药浓度：对7例健康成年男子的单次单眼给予本品1滴，所有受试者均检测出他克莫司，Cmax为0.086-0.23ng/ml，tmax为1小时或3小时。

2、对7例健康男子的双眼给予本品，按照每次1滴4小时1次、一日4次，重复滴眼10天时，根据全血浓度计算出的药代动力学参数，如表2所示。AUC和Cmax，在第7天和第10天之间无明显差别，认为第7天内达到了稳态。

3、血药浓度（儿童肝移植患者）：有关儿童肝移植患者（平均年龄5.3岁），与成人相比，进行体重换算，按照2.7-4.4倍的口服给药量得到了相同程度的血药浓度（外国人，胶囊剂给药的数据）。

他克莫司软膏：

1、综合对49例成年特应性皮炎患者进行的两项药代动力学研究的结果表明，局部应用0.1%浓度的本品后，他克莫司会被吸收。单次或多次应用0.1%浓度的本品后，血中他克莫司峰浓度介于检测不出至20ng/ml之间，49例患者中有45例血药峰浓度值低于5ng/ml。对20例儿童特应性皮炎患者（年龄6-13岁）进行的药代动力学研究结果表明，应用0.1%浓度的本品后，所有患者血中他克莫司峰浓度均低于2.0ng/ml。

2、从血药浓度来看，间歇性局部应用本品长达一年也不会导致他克莫司在全身蓄积。局部应用他克莫司的绝对生物利用度尚不清楚。以静脉注射他克莫司的历史数据作对比，特应性皮炎患者局部应用本品的相对生物利用度低于0.5%。在平均治疗体表面积（BSA）达53%的成人中，局部应用本品后的吸收量（即AUC）约比肾或肝移植患者将他克莫司作为免疫抑制剂口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血药浓度目前尚不清楚。

关于用他克莫司耐药后有哪些表现

他克莫司为处方药，属于非医保/医保乙类报销范围，参考价格约149.50元-1430.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。