伊沃西单抗会引起发烧吗

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来源:觅健 2025-03-19 13:10:21

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关键词：伊沃西单抗癌症治疗免疫治疗发烧不良反应

药品基本信息

药品信息概要：依沃西单抗注射液，西药名。抗肿瘤药。本品联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

通用名称：依沃西单抗注射液

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：2980.00元

药品详细信息

不良反应：

一、安全性特征总结

依沃西单抗联合化疗的安全性信息来自2项开放性临床试验（AK112-103[N=35]，AK112-201[N=174]）及1项随机双盲试验（AK112-301试验组[N=161]），其中接受依沃西单抗20mg/kg每3周1次联合化疗治疗的有316例患者。316例患者中，肿瘤类型包括非小细胞肺癌（N=295），小细胞肺癌（N=21）。316例患者的中位给药时间为201.0天（范围：21.0-569.0天），中位给药次数为9.0次（范围：1.0-27.0次）。85.8%的患者接受依沃西单抗治疗≥3个月，57.0%的患者接受依沃西单抗治疗≥6个月，8.9%的患者接受依沃西单抗治疗≥12个月。

接受依沃西单抗（20mg/kg每3周1次）联合化疗治疗的316例患者中，所有级别的不良反应发生率为92.7%，包括：贫血（34.5%）、白细胞降低（30.1%）、中性粒细胞降低（29.4%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（25%）、血小板降低（22.5%）、蛋白尿（19.6%）、皮疹（13.6%）、食欲减退（13.3%）、淀粉酶升高（12.7%）、鼻衄（12.3%）、甲状腺功能减退症（12%）、γ-谷氨酰转移酶升高（12%）、高胆固醇血症（10.8%）、乏力（10.4%）、高甘油三酯血症（9.8%）血压升高（9.5%）、低白蛋白血症（9.2%）、输液相关反应（8.9%）、便秘（8.9%）、血尿酸升高（7.6%）、淋巴细胞降低（7%）、血葡萄糖升高（7%）、心律失常（6.6%）、高脂血症（6.6%）、心肌坏死标志物增加（6%）、发热（5.7%）、甲状腺功能亢进症（5.4%）、体重降低（5.1%）、尿路感染（4.7%）、瘙痒（4.7%）、口腔溃疡（4.1%）、间质性肺疾病（3.8%）、牙龈出血（3.8%）、咯血（3.8%）、上呼吸道感染（3.5%）、粘膜炎症（2.8%）、尿中带血（2.8%）、咳嗽（2.5%）、脂蛋白升高（2.2%）、室上性心律失常（1.9%）。CTCAE3级及以上不良反应发率为48.1%，包括：中性粒细胞降低（18.7%）、白细胞降低（12%）、贫血（11.1%）、血小板降低（8.5%）、淋巴细胞降低（4.4%）、血压升高（3.2%）、皮疹（2.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.2%）、间质性肺疾病（1.6%）、高甘油三酯血症（1.3%）、输液相关反应（1.3%）、乏力（0.9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.6%）、淀粉酶升高（0.6%）、蛋白尿（0.3%）、鼻衄（0.3%）、甲状腺功能减退症（0.3%）、高胆固醇血症（0.3%）、血葡萄糖升高（0.3%）、高脂血症（0.3%）、体重降低（0.3%）、尿路感染（0.3%）、口腔溃疡（0.3%）。

二、临床研究经验

AK112-301研究是一项依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂对比安慰剂联合培美曲塞和卡铂用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究（详见[临床试验]）。共322例患者接受了至少一次研究药物治疗，其中161例患者接受了依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗，161例患者接受了安慰剂联合培美曲塞和卡铂治疗。

接受依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂治疗的患者中，依沃西单抗（20mg/kg每3周1次）中位给药时间为184.0天（范围：21.0-354.0天），中位给药次数为7.0次（范围：1.0-16.0次）。86.3%的患者接受依沃西单抗治疗≥3个月，52.2%的患者接受依沃西单抗治疗≥6个月。

AK112-301研究所有级别发生率≥5%的不良反应

1、血液及淋巴系统疾病：贫血。

2、胃肠系统疾病：便秘。

3、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。

4、肾脏及泌尿系统疾病：蛋白尿。

5、代谢及营养类疾病：食欲减退。

6、内分泌系统疾病：甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症。

7、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

8、感染及侵染类疾病：尿路感染。

9、心脏器官疾病：心律失常。

10、各类检查：白细胞降低、中性粒细胞降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血小板降低、γ-谷氨酰胺转移酶升高、高胆固醇血症、低白蛋白血症、高甘油三酯血症、淋巴细胞降低、血葡萄糖升高、心肌坏死标志物增加、血压升高、体重降低、高脂血症。

三、特定不良反应描述

依沃西单抗与化疗联合的特定不良反应来自于3项临床试验（AK112-103/AK112-201/AK112-301）中接受依沃西单抗20mg/kg每3周1次联合化疗治疗的316例患者。以下信息汇总了与依沃西单抗作用机制相关的不良反应数据。不良反应的管理指南详见[注意事项]。

1、免疫相关的内分泌毒性

在所有纳入分析的患者中，共有316例接受了依沃西单抗联合化疗（20mg/kg每3周1次）进行治疗，其中有41例（13.0%）患者发生免疫相关的内分泌毒性。

2、甲状腺功能减退

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有31例（9.8%）患者发生甲状腺功能减退，包括甲状腺功能减退症和血促甲状腺激素升高，其中CTCAE1级为10例（3.2%），CTCAE2级为20例（6.3%），CTCAE3级为1例（0.3%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为4.2个月（范围：2.04-14.88个月）。中位持续时间为3.7个月（范围：0.66-12.65个月），3例（0.9%）患者因甲状腺功能减退发生过暂停依沃西单抗给药，有1例（0.3%）患者发生永久停药。31例患者均未接受过激素替代治疗，其中2例已缓解，至缓解的中位时间为3.2个月（范围：1.97-4.34个月）。

3、甲状腺功能亢进

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有15例（4.7%）患者发生甲状腺功能亢进，包括：甲状腺功能亢进症、血促甲状腺激素降低和游离甲状腺素升高，均为CTCAE1-2级，其中CTCAE1级为12例（3.8%），CTCAE2级为3例（0.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为2.0个月（范围：1.08-8.38个月），中位持续时间为1.7个月（范围：0.53-5.06个月）。1例（0.3%）患者因甲状腺功能亢进发生过暂停依沃西单抗给药，无患者发生永久停药。15例患者中1例患者接受过抗甲状腺功能药物治疗，其中12例已缓解，至缓解的中位时间为1.6个月（范围：0.53-2.63个月）。

4、其他甲状腺疾病

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例（0.3%）患者发生其他甲状腺功能疾病，为CTCAE1级的自身免疫性甲状腺炎。该免疫不良反应发生的时间为1.3个月，持续时间为1.2个月。该患者未因其他甲状腺功能疾病发生过暂停或永久停药治疗。该患者未接受激素替代治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为1.2个月。

5、高血糖症/1型糖尿病

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有6例（1.9%）患者发生高血糖症/1型糖尿病，包括：高血糖症和血葡萄糖升高，均为CTCAE1-2级，其中CTCAE1级为5例（1.6%），CTCAE2级为1例（0.3%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为1.8个月（范围：0.49-10.09个月），中位持续时间为0.9个月（范围：0.10-9.03个月）。无患者因高血糖症/1型糖尿病发生暂停或永久停用依沃西单抗治疗。6例患者均未接受皮质类固醇治疗，其中4例患者已缓解，至缓解的中位时间为0.9个月（范围：0.30-1.54）。

6、肾上腺功能不全

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有2例（0.6%）患者发生肾上腺功能不全，分别为CTCAE1级的皮质醇降低和CTCAE1级的肾上腺功能不全。至该免疫不良反应发生的中位时间为6.6个月（范围：2.10-11.04个月），中位持续时间为3.9个月（范围：1.87-6.01个月），无患者因肾上腺功能不全发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗。2例患者均接受过系统性类固醇治疗，其中1例患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。

7、免疫相关的皮肤毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有24例（7.6%）患者发生免疫相关的皮肤毒性，包括：皮疹、瘙痒、药疹、斑丘疹、过敏性皮炎、免疫介导性皮炎、瘙痒性皮疹、丘疹样皮疹和痤疮样皮炎，其中CTCAE1级为12例（3.8%），CTCAE2级为5例（1.6%），CTCAE3级为7例（2.2%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为1.0个月（范围：0.03-15.74个月），中位持续时间为1.4个月（范围0.03-12.19个月），8例（2.5%）患者因皮肤毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例（0.3%）患者发生永久停药。24例患者中，有8例（33.3%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中6例（25.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。有22例患者已缓解，至缓解的中位时间为1.0个月（范围：0.03-7.10个月）。

8、免疫相关的肺毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例（3.8%）患者发生免疫相关的肺毒性，包括：免疫介导性肺病、间质性肺疾病和肺部炎症，其中CTCAE2级为6例（1.9%），CTCAE≥3级为6例（1.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为5.3个月（范围：0.53-9.56个月），中位持续时间为2.4个月（范围：0.53-13.93个月）。7例（2.2%）患者因肺毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，3例（0.9%）患者发生永久停药。12例患者中，有9例（75.0%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中7例（58.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。

9、免疫相关的肝毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有4例（1.3%）患者发生免疫相关的肝毒性，包括：肝功能异常、γ-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高，其中CTCAE2级为1例（0.3%），CTCAE3级为3例（0.9%）。至该免疫不良反应发生的中位时间为4.9个月（范围：1.02-8.34个月），中位持续时间为2.1个月（范围：1.45-5.32个月），3例（0.9%）患者因肝毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药。4例患者中，有2例（50.0%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中1例（25.0%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。有2例患者已缓解，至缓解的中位时间为1.7个月（范围：1.45-1.91个月）。

10、免疫相关的胃肠毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有3例（0.9%）患者发生免疫相关的胃肠毒性，包括：结肠炎、腹泻和溃疡性结肠炎，均为CTCAE≥3级。至该免疫不良反应发生的中位时间为0.7个月（范围：0.16-1.54个月），中位持续时间为2.5个月（范围：2.40-5.13个月），2例（0.6%）患者因胃肠毒性发生过暂停依沃西单抗治疗，1例（0.3%）患者发生永久停药。3例患者中，有2例（66.7%）患者接受过系统性类固醇治疗，其中1例（33.3%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量）。有2例患者已缓解，至缓解的中位时间为3.8个月（范围：2.40-5.13个月）。

11、免疫相关的肾毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例（0.3%）患者发生免疫相关的肾毒性，为CTCAE2级的血肌酐升高。该免疫不良反应发生的时间为3.8个月，持续时间为2.4个月，该患者因血肌酐升高暂停使用依沃西单抗治疗。该患者接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解的时间为1.9个月。

12、免疫相关的胰腺毒性

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，1例（0.3%）患者发生了免疫相关的胰腺毒性，为CTCAE3级的脂肪酶升高。该免疫不良反应发生的时间为3.4个月，持续时间为7.0个月，该患者未因胰腺毒性发生过暂停或永久停用依沃西单抗治疗。该患者未接受过系统性类固醇治疗，转归为已缓解，至缓解时间为7.0个月。

13、蛋白尿

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有62例（19.6%）患者发生蛋白尿，包括：蛋白尿、尿蛋白检出和白蛋白尿，其中CTCAE1级有34例（10.8%），CTCAE2级有27例（8.5%），CTCAE3级有1例（0.3%）。62例患者中，有5例（1.6%）患者因蛋白尿发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，25例患者蛋白尿已缓解。

14、出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有63例（19.9%）患者发生出血。

（1）鼻衄

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有39例（12.3%）患者发生鼻衄，其中CTCAE1级有35例（11.1%），CTCAE2级有3例（0.9%），CTCAE≥3级有1例（0.3%）。有1例（0.3%）患者因鼻衄发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，35例患者鼻衄已缓解。

（2）尿中带血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有9例（2.8%）患者发生尿中带血，包括：血尿症、尿潜血阳性和尿红细胞阳性，均为CTCAE1-2级，其中CTCAE1级有8例（2.5%），CTCAE2级有1例（0.3%）。无患者因尿中带血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，7例患者尿中带血已缓解。

（3）咯血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例（3.8%）患者发生咯血，均为CTCAE1-2级，其中CTCAE1级有8例（2.5%），CTCAE2级有4例（1.3%）。有2例（0.6%）患者因咯血发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者永久停药，所有患者咯血均已缓解。

（4）牙龈出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有12例（3.8%）患者发生牙龈出血，均为CTCAE1级。无患者因牙龈出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，6例患者牙龈出血已缓解。

（5）下消化道出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有3例（0.9%）患者发生下消化道出血，包括：便血、痔疮出血和肛门出血，均为CTCAE1级。无患者因下消化道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，2例患者下消化道出血已缓解。

（6）阴道出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例（0.3%）患者发生CTCAE1级的阴道出血。该患者未因阴道出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

（7）眼出血

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，共2例（0.6%）患者发生眼出血，均为CTCAE1级的结膜出血。无患者因眼出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，所有患者均已缓解。口腔出血在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例（0.3%）患者发生CTCAE2级的口腔出血。该患者未因口腔出血发生过暂停使用或永久停用依沃西单抗治疗，转归为已缓解。

15、血压升高

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有30例（9.5%）患者发生血压升高，包括：高血压和血压升高，其中CTCAE1级有4例（1.3%），CTCAE2级有16例（5.1%），CTCAE3级有10例（3.2%）。有2例（0.6%）因血压升高发生过暂停使用依沃西单抗治疗，无患者发生永久停药，9例患者血压升高已缓解。

16、充血性心力衰竭

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例（0.3%）患者发生CTCAE3级的充血性心力衰竭。该患者因充血性心力衰竭发生永久停药。

17、动脉栓塞

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，有1例（0.3%）患者发生动脉栓塞，为CTCAE2级的栓塞。该患者因动脉栓塞发生永久停药，转归为已缓解。

18、其他已上市PD-1/PD-L1抑制剂报道的（≤1%）相关性不良反应：

（1）血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

（2）心脏器官疾病：心包炎、心包积液；

（3）眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

（4）免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病、结节病；

（5）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎；

（6）各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barresyndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）、多发性神经病变；

（7）皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎、干燥综合征、掌跖红肿综合征；

（8）血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

（9）消化系统疾病：十二指肠炎、胃肠道溃疡。

19、其他已上市VEGF抑制剂报道的（≤1%）相关性不良反应：

各类神经系统疾病：可逆性后部脑病综合征（PRES）、癫痫。

20、输液相关反应

在接受依沃西单抗联合化疗的316例患者中，其中有28例（8.9%）患者发生输液相关反应，包括：输液相关反应、超敏反应、潮红、过敏性休克和速发严重过敏反应，其中CTCAE1级为6例（1.9%），CTCAE2级为18例（5.7%），CTCAE≥3级为4例（1.3%），无患者因输液相关反应发生过暂停使用依沃西单抗治疗，有5例（1.6%）患者发生永久停药。有14例（4.4%）患者因输液相关反应接受过系统性类固醇治疗，其中11例（3.5%）患者接受过高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天强的松等效剂量），所有输液相关反应均已缓解。

21、免疫原性

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

依沃西单抗在澳洲开展的1项临床研究（AK112-101）和在中国开展的6项临床研究（AK112-102、AK112-103、AK112-201、AK112-202、AK112-203和AK112-301）的共计619例可评价的患者中，治疗期间的治疗产生的ADA阳性发生率为14.2%（88例）。现有数据显示ADA产生对依沃西单抗药代动力学和安全性没有显著影响。

药理作用：

依沃西单抗是一种靶向结合PD-1和VEGF-A的IgG1亚型人源化双特异性抗体。

依沃西单抗可同时与PD-1、VEGF-A结合。依沃西单抗可竞争性阻断PD-1与其配体PD-L1的相互作用，解除PD-1/PD-L1介导的免疫抑制。体外药效试验中，依沃西单抗可促进PBMC分泌IL-2和IFN-γ。依沃西单抗可竞争性阻断VEGF-A与其受体VEGFR2的结合，抑制下游信号的激活。体外药效试验中，依沃西单抗可抑制VEGF-A诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞增殖。

有效期：18个月