瑞波西利哪国生产

来源:觅健 2025-06-18 14:50:18

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关键词：瑞波西利CDK4/6抑制剂乳腺癌瑞士生产GMP规范

药品基本信息

药品信息概要：琥珀酸瑞波西利片，西药名。抗肿瘤药。本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

通用名称：琥珀酸瑞波西利片

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：4280.00元

药品详细信息

贮藏方法：

不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

毒理作用：

1、遗传毒性：

瑞波西利的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前14天至妊娠后第1周，经口给予瑞波西利，在剂量高达300mg/kg/天[以药物暴露量（AUC）计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍]时，未见对生殖功能、生育力和早期胚胎发育的影响。

尚未在雄性大鼠体内进行瑞波西利的生育力研究。在大鼠26周和犬39周（每个周期给药3周，每天给药，停药1周）重复经口给药毒性试验中，可见睾丸萎缩性变化，包括大鼠和犬的睾丸生精小管上皮退化、精子减少和管腔细胞碎片，以及大鼠附睾上皮空泡化。在大鼠中剂量≥75mg/kg和犬中剂量≥1mg/kg时可见上述变化，以AUC计，分别为人最高推荐每日剂量600mg/天的1.4和0.03倍。这些变化与瑞波西利直接抑制睾丸生殖细胞的增殖有关，导致曲细精管萎缩，在4周停药期后，在大鼠和犬中可见恢复趋势。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于GD6-GD17每天一次经口给予瑞波西利50、300和1000mg/kg/天。给药剂量为300mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍）时，可见母体体重增重减少和胎仔体重下降，伴随因胎仔体重降低导致的骨骼变化。50与300mg/kg/天，未引起胚胎-胎仔的变异与畸形。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于GD7-GD20每天一次经口给予瑞波西利10、30和60mg/kg/天。给药剂量≥30mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的1.5倍）时，可见胎仔异常（畸形以及外表、内脏和骨骼变异）和胎仔生长异常（胎仔体重降低）发生率增加，包括肺叶减少/变小、降主动脉与主动脉弓上出现额外血管、小眼、膈疝、副叶缺失或（部分）肺叶融合、肺副叶减少/变小、额外/退化的第13肋骨、舌骨畸形、舌骨翼弯曲、拇指中的趾骨数量减少。没有证据表明胚胎-胎仔的死亡率增加。给药剂量≤30mg/kg/天时，未见母体毒性。哺乳期大鼠经口给予瑞波西利50mg/kg，瑞波西利在乳汁中的暴露量比母体血浆中的暴露量高3.56倍。

3、致癌性：

在一项为期2年的大鼠研究中评估了瑞波西利的致癌性。

雌雄大鼠经口给予瑞波西利2年，≥300mg/kg/天剂量组雌性大鼠可见子宫/宫颈的内膜上皮肿瘤和腺体及鳞状上皮增生的发生率增加，50mg/kg/天剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡性肿瘤的发生率增加。观察到肿瘤变化的雌性和雄性大鼠的稳态平均暴露量（AUC0-24h）分别是接受推荐剂量600mg/天剂量组患者暴露量的1.2倍和1.4倍，是400mg/天剂量组患者暴露量的2.2倍和2.5倍。

其他非肿瘤性增生性变化包括≥5mg/kg/天和50mg/kg/天剂量组雄性大鼠的肝脏改变（嗜碱性和透明细胞）增加和睾丸间质（Leydig）细胞增生。

对子宫/子宫颈和睾丸间质（Leydig）细胞的影响可能与CDK4抑制垂体催乳素细胞功能、改变下丘脑-垂体-性腺轴从而引起的长期低催乳素血症有关。

雄性动物中甲状腺改变的潜在机制包括肝脏中啮齿类动物特异性微粒体酶诱导和/或继发于持续性靶向低催乳素血症的下丘脑-垂体-睾丸-甲状腺轴失调。

该机制引起的人体内雌激素/孕激素比值的任何潜在增加将通过伴随抗雌激素治疗对雌激素合成的抑制作用进行抵消，如在人体中，瑞波西利适用于与抗雌激素药物联合使用。

考虑到啮齿类动物和人类在催乳素合成和作用方面存在重大差异，预期该作用方式不会对人类产生影响。

4、其他毒性：

犬心血管安全药理学试验结果显示，引起QTc间期延长的剂量和浓度与患者接受600mg推荐剂量的暴露相似。暴露量增加（大约为预期临床Cmax的5倍）时，有可能诱发室性早搏（PVC）发生。

不良反应：

一、安全性特征总结

下文报告的本品总体安全性特征基于双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2，MONALEESA-7-NSAI组，MONALEESA-3）中1065例接受本品联用内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者（联用芳香化酶抑制剂N=582，联用氟维司群N=483）的汇总数据集。汇总的Ⅲ期研究数据集中本品研究治疗的中位暴露时间为19.2个月，61.7%患者的暴露时间≥12个月。

在Ⅲ期临床研究中，本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有39.5%和4.3%的患者因不良事件（AE；不考虑因果关系）而减量。本品联合任一其他药物组和安慰剂联合任一其他药物组分别有8.7%和3.1%的患者因不良事件而永久停药。本品联合任一其他药物组中导致永久停药的最常见AE是ALT升高（4.5%）、AST升高（2.5%）和呕吐（1.1%）。

在3项Ⅲ期研究的汇总分析中，本品联合任一其他药物治疗组22例（2.1%）以及安慰剂联合任一其他药物治疗组16例（2.0%）患者在治疗期间死亡。除最常见的死因疾病进展之外，本品联合任一其他药物治疗组还报告了3种与治疗相关的死因，包括急性呼吸窘迫综合征（1例；0.1%）、急性呼吸衰竭（2例；0.2%）和猝死（1例患者发生3级低钾血症和2级QT间期延长，并在同一天改善至1级，均在事件发生前10天报告）（1例；0.1%）。

汇总Ⅲ期研究中最常见的药物不良反应（ADR；发生率≥20%，且高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、感染、恶心、疲乏、腹泻、白细胞减少症、呕吐、头痛、便秘、脱发、咳嗽、皮疹、背痛、贫血和肝功能检查异常。

汇总数据中最常见的3/4级ADR（发生率≥2%，且本品组发生率高于安慰剂组发生率）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、肝功能检查异常、淋巴细胞减少症、感染、背痛、贫血、疲乏、低磷酸血症和呕吐。

二、根据3项Ⅲ期临床研究的汇总数据集列表总结的药物不良反应。

按MedDRA系统器官分类总结Ⅲ期临床研究中的ADR。每个系统器官分类项下的药物不良反应均按发生率从高到低依次列出。每个分类项下的药物不良反应均按严重程度从重到轻依次列出。此外，根据以下常规分类方法（CIOMSⅢ），对每种药物不良反应的发生率进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症。常见血小板减少症、发热性中性粒细胞减少症。

3、眼器官疾病：常见流泪增加、干眼。

4、代谢及营养类疾病：非常常见食欲下降。常见低钙血症、低钾血症、低磷酸血症。

5、各类神经系统疾病：非常常见头痛、头晕。常见眩晕。

6、心脏器官疾病：常见晕厥。

7、呼吸系统、胸及纵膈疾病：非常常见咳嗽、呼吸困难。

8、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：非常常见背痛。

9、胃肠系统疾病：非常常见恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛、口腔黏膜炎、消化不良。常见味觉倒错。

10、肝胆系统疾病：常见肝脏毒性。

11、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发、皮疹、瘙痒。常见皮肤干燥、红斑、白癜风。

12、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见疲乏、外周水肿、发热、乏力。常见口炎疼痛、口干。

13、各类检查：非常常见肝功能检查异常。常见血肌酐升高、心电图QT间期延长。

三、实验室检查异常

1、血液学参数：非常常见白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低。

2、生化参数：非常常见AST升高、γ-GT升高、ALT升高、肌酐升高、血清葡萄糖降低、磷减少、白蛋白降低、钾减少。常见胆红素升高。

四、上市后数据

通过自发性病例报告和文献病例，从本品的上市后经验中获得以下ADR。由于这些反应是规模不详的人群自发报告的，不能可靠地评估其发生频率，因此，归类为频率未知。

来自自发性报告和文献的药物不良反应（频率未知）：

1、呼吸系统、胸及纵膈疾病：间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症。

2、皮肤及皮下组织类疾病：中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

五、药物不良反应选述

1、中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症是Ⅲ期研究中最常报告的实验室检查异常。根据其严重程度，中性粒细胞减少症的管理方法包括实验室监测、中断给药和/或调整剂量。在联用本品和任一其他药物的患者中，很少出现中性粒细胞减少症导致的治疗终止（0.8%）。

2、肝胆毒性

在Ⅲ期临床研究中，本品联用任一其他药物组的患者发生肝胆毒性事件的比例高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为27.3%和19.6%），本品联用任一其他药物组3/4级AE的发生率也高于安慰剂联用任一其他药物组（分别为13.2%和6.1%）。本品治疗组有12.3%的患者因肝胆毒性事件（主要包括ALT升高（7.9%）和/或AST升高（7.3%））而中断给药和/或调整剂量。分别有2.4%和0.3%的患者因肝功能检查异常和肝脏毒性而停用本品。

3、QT延长

在Ⅲ期临床研究中，本品组和安慰剂组分别有9.3%和3.5%的患者发生至少一起QT间期延长事件（包括ECGQT延长、晕厥）。本品治疗组有2.9%的患者因心电图QT间期延长和晕厥而中断给药或调整剂量。

对ECG数据（检查3次，取平均值）进行集中分析，结果显示本品治疗组和安慰剂组分别有55例（5.2%）和12例（1.5%）患者至少有一次基线QTcF间期>480ms。在QTcF间期延长>480ms的患者中，无论联用哪种药物，其发作中位时间为15天，这些变化通过中断治疗和/或剂量调整后均可逆（见用法用量、注意事项及临床药理）。