拉罗替尼不良反应

来源:觅健 2025-02-27 09:49:26

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关键词：拉罗替尼NTRK抑制剂不良反应肿瘤治疗耐受性

药品基本信息

药品信息概要：拉罗替尼，西药名。抗肿瘤药。本品适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者，
（1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。
（2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及；
（3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

通用名称：拉罗替尼

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：27800.00元-79800.00元

药品详细信息

有效期：24个月/36个月

禁忌：

对活性物质或任一辅料有过敏反应的患者。

药代动力学：

在接受硫酸拉罗替尼胶囊治疗的癌症患者中，在给药后约1小时达到拉罗替尼的血浆峰浓度（C_max）。半衰期（t_½）约为3小时，在8天内达到稳态，全身蓄积为1.6倍。在100mg每日两次的推荐剂量下，成人稳态算术平均C_max和日AUC（±标准差）分别为914±445ng/mL和5410±3813ng*h/mL。体外研究表明，拉罗替尼不是OATP1B1或OATP1B3的底物。

体外研究表明，临床相关浓度的拉罗替尼未抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6，因此不太可能影响这些CYP底物的消除。

体外研究显示，临床相关浓度的拉罗替尼未抑制转运体BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B3、BSEP、MATE1和MATE2-K，因此不太可能影响这些转运体底物的消除。

1、吸收

硫酸拉罗替尼有胶囊和口服溶液两种剂型。

100mg拉罗替尼单次口服给药后的平均绝对生物利用度34%（范围：32%-37%）。与健康成人受试者中，拉罗替尼口服溶液的AUC与胶囊相似，但口服溶液的C_max高36%。

与禁食过夜后给药的拉罗替尼C_max和AUC相比，健康受试者餐后（高脂肪、高热量餐）服用硫酸拉罗替尼的C_max降低约35%，而AUC不受影响。

胃pH升高剂对拉罗替尼的影响

拉罗替尼溶解度呈pH值依赖性。体外研究表明，在和胃肠道液（GI）体积相当的液体中，拉罗替尼在整个胃肠道pH范围内完全溶解。因此，拉罗替尼不太可能受到pH调节剂的影响。

2、分布

在健康成人受试者中，静脉给予微量示踪剂并口服100mg硫酸拉罗替尼后，拉罗替尼平均分布容积为48L。在体外，拉罗替尼与人血浆蛋白的结合率约为70%且与药物浓度无关。血液/血浆浓度比约为0.9。

3、生物转化

在体外，拉罗替尼主要经CYP3A4/5介导代谢。健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼100mg单次口服给药后，主要循环放射性药物组分为原型拉罗替尼（19%）及失去羟基吡咯烷-尿素分子后形成的O-葡糖苷酸（26%）。

4、消除

癌症患者接受硫酸拉罗替尼100mg每日两次给药后的血浆半衰期约为3小时。静脉给予微量示踪剂并口服硫酸拉罗替尼100mg后的拉罗替尼平均清除率（CL）约为34L/h。

5、排泄

健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼100mg口服给药后的粪便和尿液回收量分别为58%和39%放射性剂量；静脉给予微量示踪剂并口服拉罗替尼100mg时，粪便和尿液回收量分别为35%和53%放射性剂量。静脉给予微量示踪剂后，尿液中原型药排泄分数为29%，表明直接肾排泄占总清除率的29%。

6、线性/非线性

在≤400mg剂量范围内，健康成人受试者单次给药后拉罗替尼的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和药物峰浓度（C_max）增加与剂量增加成比例，在600-900mg剂量范围内略大于剂量比例。

7、特殊人群

（1）儿童患者

根据群体药代动力学分析，儿童患者（1个月至＜3个月）接受推荐剂量100mg/m²（最大剂量为100mg）每日两次给药后的暴露（C_max和AUC）是成人患者（18岁以上）接受100mg每日两次给药的3倍。接受推荐剂量时，儿童患者（≥3个月至＜12岁）的C_max高于成人，但AUC与成人相似。对于年龄大于12岁的儿童患者，接受推荐剂量时可能具有与成人相似的C_max和AUC。

确定推荐剂量下幼儿（1个月至＜6岁）暴露的数据有限（n=33）。

（2）老年患者

老年患者的数据有限。仅有2例65岁以上患者的PK数据可用。

（3）肝损害患者

在轻度（ChildPughA）、中度（ChildPughB）和重度（ChildPughC）肝损害受试者以及年龄、体重指数和性别相匹配的肝功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼100mg单次给药。与肝功能正常受试者相比，在轻度、中度和重度肝损害受试者中观察到拉罗替尼的AUC_0-inf分别增至1.3倍、2倍和3.2倍。观察到C_max略微增加，分别增至1.1倍、1.1倍和1.5倍。

（4）肾损害患者

在需要透析的终末期肾脏疾病受试者和年龄、体重指数和性别相匹配的肾功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼100mg单次给药。与肾功能正常受试者相比，在肾损害受试者中观察到拉罗替尼的C_max和AUC_0-inf分别增至1.25倍和1.46倍。

（5）其他特殊人群

性别对拉罗替尼药代动力学的影响不具有临床意义。没有足够的数据来研究人种对拉罗替尼全身暴露的潜在影响。