HR+/HER2-转移性乳腺癌：CDK4/6 抑制剂耐药后的治疗策略

小五

来源:觅健 2025-12-09 02:30:06

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关键词：耐药内分泌治疗

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年12月5日 18:12

天津

编者按乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是其主要亚型。对于HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）, CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为一线标准治疗方案。随着此类方案的可及性日益提升，其耐药后进展的问题也日益凸显。近期，《Journal of Clinical Medicine》上的一篇综述汇总了HR+/HER2-mBC的新型治疗策略，重点探讨了 CDK4/6i耐药后的治疗选择，为精准治疗提供了新见解，为临床医生和研究人员提供全面的参考依据1。

CDK4/6i+ET的应用与耐药

CDK4/6i可以通过阻止细胞周期从G1期进入S期抑制肿瘤细胞增殖。基于一系列循证医学证据的支持，CDK4/6i+ET已成为《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南》2、《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v6》3、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2024版》4、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》5等国内外指南共同推荐的HR+/HER2- mBC一线标准治疗方案。

CDK4/6i+ET经治后进展的耐药机制复杂，准确认识耐药机制有助于新型治疗策略的开发。ET的主要耐药机制包括：雌激素受体（ER）改变（编码 ERα 的 ESR1 基因扩增、融合或突变），ER通路调节因子异常（如具有影响作用的辅因子、染色质修饰剂或 miRNA），其他信号级联通路（如生长因子-GF受体的过度激活）的改变等。CDK4/6i的耐药机制则包括：细胞周期调控基因的改变，如CCND1基因的过表达或扩增、CCNE1基因的过表达、RB1基因失活或丢失；替代通路的激活，如PIK3CA、AKT1/2、AURKA、KRAS、FGFR1/2、FAT1等基因的变异等；转录和表观遗传修饰的变化，如HDAC活性增加、miRNA 或 lncRNA调节回路的影响等。

CDK4/6i经治进展后的治疗策略

CDK4/6i经治后暂无标准的后续治疗方案，有多种不同的治疗策略正在探索中，包括CDK4/6i跨线治疗、靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、PARP抑制剂、化疗等。

在CDK4/6i跨线治疗方面的探索多为II期研究，其中MAINTAIN研究的中位无进展生存期（mPFS）取得了显著获益6，另有一项Ⅲ期postMONARCH研究显示阿贝西利联合内分泌治疗较内分泌治疗改善了mPFS，为5.6个月vs 3.9个月7。除此之外，其他研究暂未取得显著差异。

在针对PI3K/AKT/mTOR通路的靶向治疗方面，已有多项PI3K抑制剂、AKT抑制剂的研究展开了探索。如SOLAR-1研究显示，对于携带PIK3CA突变的内分泌治疗进展患者，阿培利司联合内分泌治疗较内分泌治疗显著改善了mPFS8。AKT作为PI3K/AKT/mTOR通路的关键节点，AKT抑制剂联合内分泌治疗较内分泌治疗对PIK3CA/AKT1/PTEN变异的CDK4/6i经治或内分泌经治人群也展现了显著的PFS改善9,10。

在内分泌治疗方面，雌激素受体降解剂（SERD）也取得了一定的进展。如新型口服SERD 艾拉司群（elacestrant）在EMERALD研究中对ESR1突变患者显著延长了PFS11。此外，更多新型SERD也在开发中。

新一代内分泌药物和其他潜在药物

对经典ET的原发性和继发性耐药推动了新型疗法的开发，包括新型选择性雌激素受体调节剂（SERM）、完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）、靶向蛋白降解嵌合体（PROTACs）、选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAs）和选择性雌激素受体激动剂（ShERPAs）、CDK7抑制剂、选择性雄激素受体调节剂（SARMs）等，为临床不断带来新的治疗选择。

未来展望

CDK4/6i+ET显著改善了HR+/HER2- BC患者的预后，CDK4/6i+ET经治后进展的内分泌治疗药物、靶向治疗药物等新型治疗策略也在不断涌现，为患者提供了更多治疗选择。虽然对于耐药和肿瘤进展的管理仍是当前肿瘤治疗过程中的重要挑战，但通过识别关键的基因组或信号通路相关改变，可以针对性地开发应对方案，实现精准治疗。未来，需进一步深入挖掘乳腺癌的异质性、肿瘤微环境和细胞内信号通路之间的相互作用，以精准确定耐药发生的具体机制，为开发更有效的治疗策略指引方向。

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