2010年至今肿瘤学的主要进展概述

小五

来源:觅健 2025-06-26 14:23:21

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关键词：免疫治疗帕博利珠单抗纳武利尤单抗I期阿替利珠单抗

肿瘤化疗史9.1：2010年至今肿瘤学的主要进展概述

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2025年06月26日 09:39

浙江

进入新世纪以来，在第二代测序技术（NGS）、液体活检、人工智能与大数据分析等技术进步的加持下，肿瘤学从基础研究到肿瘤诊疗均取得重大进展，极大地推动了癌症研究。1969年12月9日， Mary Lasker 领导的激进人士在 New York Times 和 Washington Post 发表整版广告。广告引用 Sidney Farber 博士的话：“我们离治愈癌症如此之近，缺少的只是治愈的愿望、金钱和如同把人类送上月球一样周密的计划”。◆技术进步·NGS诞生于21世纪初。2008年，美国科学家Ley等利用Solexa技术，以急性髓系白血病（AML）患者肿瘤 DNA 为研究对象，与患者自身正常组织 DNA对比，最终发现 8 个与AML紧密相关的单核苷酸变异（SNV）；2009年，另外三项来自转移性乳腺癌、肺癌和黑色素瘤细胞系的癌症基因组分析结果发布，为癌症遗传异质性提供了确凿证据，开启了基于基因组学的精准医疗新时代。癌症基因组图谱（TCGA）和全基因组泛癌分析（PCAWG）等大规模研究已经对多种肿瘤的数万个癌症基因组进行了测序，为深入理解癌症的起源、发展和转移提供了海量数据支撑，推动了精准医学的发展。·液体活检技术的基础在于癌细胞会进入血液循环系统，并释放出循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤 DNA（ctDNA）等关键物质。2004年Cristofanilli等首次证明循环肿瘤细胞计数对癌症患者分层的临床相关性；随后的研究证实，CTCs中与肿瘤相关的突变可鉴定血液中肿瘤衍生物质的存在；2010年，Pantel 和Alix-Panabières 将这种对循环肿瘤物质进行分析衍生出多种临床应用的技术命名为“液体活检”；2013年，Dawson等对正在接受治疗的转移性乳腺癌血液样本进行监测，发现作为癌症生物标志物，ctDNA比CTCs具有更高的敏感性，且ctDNA水平的变化与治疗反应密切相关；2014年，Bettegowda等对14种不同来源癌症患者的血液进行检测分析，证实癌细胞和癌衍生的DNA可以在疾病发展的任何阶段进入血液。近年，液体活检技术已被广泛应用于癌症的早期诊断、疗效评估和复发监测等多个关键环节，为肿瘤精准管理提供了至关重要的依据。·人工智能（AI）和机器学习技术伴随多组学研究产生的海量数据而出现，并迅速成为癌症研究和治疗领域的得力助手。目前，AI在癌症影像诊断、病理切片图像分析；根据患者临床数据、基因组信息等多维度资料，运用先进算法为医生提供个性化治疗方案，及凭借数据分析能力预测患者的治疗反应和预后情况等诸方面，为患者带来更多康复希望。其具体应用包括Bejnordi等通过深度学习模型对乳腺癌淋巴结转移的准确检测；Hollon等进行的前瞻性临床试验显示AI驱动的系统可以为接受脑癌手术患者提供准确的诊断；Esteva等使用常规手机摄像头，以经济实惠的方式为获得AI辅助的皮肤损伤差别化分类等。2020年，一篇综述性文章：总结新世纪以来肿瘤里程碑时间，其中2010-2020年间的事件包括：◆对肿瘤认识的深刻改变1971 年Godfrey Hounsfield 发明的CT 扫描引入医学实践，使肿瘤在组织器官中疾病进展，从20世纪早期的“黑匣子”变成“可视”。然而，对肿瘤的特征、肿瘤进展机制理解在21世纪才变得深刻。1976年，Peter Nowell提出癌症是一个进化过程；随后，James Goldie和Andrew Coldman提出肿瘤基因异质性增加治疗耐药性的观点；2000 年，Douglas Hanahan 和 Robert Weinberg 提出癌症 6 大标志性特征，包括自给自足的生长信号、抗生长信号的不敏感、逃避细胞凋亡、无限的复制潜力、持续的血管生成和组织浸润与转移；2011 年增加到10项特征，2022年，癌症标志性特征已达到14项（参见往期内容）。癌症特征概念的扩展为深度洞察癌症本质提供了全新视角，为肿瘤治疗创造了新的方式、新的策略。新世纪以来，对肿瘤的深刻认识集中在四个方面（后期详述）：肿瘤异质性与进化：肿瘤是由遗传多样性亚克隆组成，具有时间和空间异质性。这种异质性导致治疗耐药，推动了个体化治疗策略的发展。肿瘤微环境：肿瘤细胞并非孤立存在，而是与免疫细胞、成纤维细胞、血管等相互作用。抑制免疫微环境，如PD-L1表达、调节性T细胞浸润，已成为新的治疗靶点。免疫编辑理论：免疫编辑分为“清除、平衡、逃逸”三阶段，为解释免疫系统未能控制肿瘤生长，及免疫治疗提供理论支持。J Clin Invest. 2007;117(5):1137-1146. https://doi.org/10.1172/JCI31405.代谢重编程：肿瘤细胞通过Warburg效应（有氧糖酵解）满足能量需求，靶向代谢酶（如IDH1/2抑制剂）成为肿瘤治疗的新方向。 ◆精准医学的概念与理论基础：2011年美国国家研究委员会（NRC）报告《迈向精准医学》，首次系统阐述精准医学的概念，其概念雏形可追溯至“个体化医疗”：Personalized medicine (also termed personalized genomics, genomic medicine, or precision medicine) refers to the application of patient-specific profiles, incorporating genetic and genomic data as well as clinical and environmental factors, to assess individual risks and tailor prevention and disease-management strategies.2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出“精准医学”计划（Precision Medicine Initiative）。精准医学核心理论基础包括：·基因组学与分子分型：TCGA（癌症基因组图谱）计划完成33种肿瘤的分子图谱，揭示驱动突变（如EGFR、ALK）和分子亚型（如乳腺癌Luminal A/B、HER2+、Basal-like）。·生物标志物指导治疗：1）伴随诊断：如PD-L1表达、MSI-H/dMMR状态，用于帕博利珠单抗的“泛癌种”适应症。2）多组学整合：基因组、转录组、蛋白质组数据联合分析，构建肿瘤分子网络。NGS和液体活检推动治疗决策从基于解剖位置向基于分子特征转变，即，从“部位导向”到“分子导向”的跨越。◆ 新的抗癌药物与新型治疗方法的突破·局部治疗“少即是多”策略：以乳腺癌保乳手术、保腋窝手术、腔镜手术代替开腹/开胸手术、机械人手术等为代表的原发肿瘤局部治疗进入微创时代。·重视晚期肿瘤症状改善：缓解疼痛、改善疾病症状和治疗毒副作用的支持治疗与全生命周期癌症管理，保证了患者生活质量。·靶向“不可成药靶点”的非激酶蛋白21世纪初，数十种激酶抑制剂走进临床，而肿瘤学中对关键的非激酶靶点的研究相对匮乏。RAS基因是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，自1982年发现以来，始终没有成功研发出一款针对RAS的药物，因此，RAS被称为 “无成药性”（Undruggable）靶点。2013年，Shokat首次报道了利用小分子共价结合KRAS-G12C突变体的可行性，之后开发的两种药物（AMG510，MRTX849）在早期临床试验中显示出疗效。与RAS相比，其它非激酶靶点抑制剂的研发并不成功,如p53 、MYC抑制剂，要么试验失败，要么无药可用。蛋白水解靶向嵌合体技术（PROTACs）或许是针对无成药性靶点的治疗选择，第一个PROTAC在2020年成功完成I期试验。（详见往期相关内容）·免疫治疗（后期详细介绍）1）免疫检查点抑制剂：1996年，James Allison证明，靶向细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)的拮抗性抗体可以在小鼠体内诱导肿瘤排斥反应，这一发现揭示了免疫检查点抑制剂的治疗潜力。2003 年开展的首次CTLA-4 抗体伊匹木单抗（ipilimumab）人体研究，成功验证了免疫治疗的创新理念，由此引发了一系列免疫检查点配体（PD-L1）及其受体（PD-1）的研究。2010 年，首个 PD-1抗体纳武利尤单抗（nivolumab）开启人体试验。2014 年，FDA 批准了首个PD-1抑制剂-帕博利珠单抗（Keytruda，pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Opdivo）用于黑色素瘤和肺癌。2016 年，首个 PD-L1 抑制剂-阿替利珠单抗（atezolizumab）也成功获得 FDA 批准。如今，免疫检查点抑制剂已成为至少 17 种晚期恶性肿瘤治疗中不可或缺的重要组成部分。2）CAR-T细胞疗法：T细胞可有效识别和杀死受感染的细胞。过继细胞疗法（ACT）利用T细胞的这种细胞毒性能力来根除肿瘤。1980s，Steven Rosenberg从黑色素瘤患者中分离出肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），然后激活和扩增，再注入患者体内，该研究表明修饰后的T细胞在移植后仍能存活；1989年，Zelig Eshhar将抗体的可变区与T细胞受体（TCR）链的恒定区结合在一起，从而产生嵌合抗原受体（CARs），为T细胞提供抗体类型的特异性；2002年，Michel Sadelain优化了CAR设计，将TCR的胞内结构域和关键的共刺激受体CD28整合到单个分子中，以帮助维持T细胞的扩增、功能和持久性；2010年，James Kochenderfer在CAR-T细胞疗法上取得了重要突破，发现CAR- T细胞在患者体内具有活性；2017年FDA批准两款CAR-T产品（Kymriah、Yescarta）用于血液肿瘤，通过基因工程改造T细胞靶向CD19抗原，治愈率可达40% -50% 。2025年6月中国学者沈琳教授在《柳叶刀》杂志全球首次发布CLDN18.2 CAR-T疗法用于难治性实体瘤（晚期胃癌或胃食管交界部癌）取得成功，OS延长44% 。CAR-T疗法的主要障碍包括，抗原丢失导致的疾病复发，获得性耐药性，毒性效应等。·靶向治疗扩展激酶抑制剂：奥希替尼（第三代EGFR-TKI）克服T790M耐药突变（2015年获批）；融合基因靶点：拉罗替尼（2018年）针对NTRK融合，实现“不限癌种”治疗；表观遗传药物：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和EZH2抑制剂（如Tazemetostat）用于淋巴瘤；PARP抑制剂*：奥拉帕利（olaparib）（2014年）用于治疗携带种系BRCA1/2 突变乳腺癌及卵巢癌患者；BRAF抑制剂-encorafenib和EGFR靶向抗体西妥昔单抗联合治疗（2020年）BRAF突变型转移性结直肠癌；·双特异性抗体与ADC药物双抗：Blinatumomab（2014年）同时靶向CD19和CD3，治疗白血病。ADC：Enhertu（2019年）用于HER2低表达乳腺癌。(详见往期内容)◆ 预防宫颈癌的HPV疫苗1983年，Harald zur Hausen等首次发现生殖器官癌患者的活检样本中存在一种特定的人类乳头瘤病毒亚型（HPV-16）；1999年，研究者确定了HPV是宫颈癌的主要致病因子；2002年首次发表针对HPV-16的VLP衍生疫苗的临床试验结果，证实了其疗效；2004年，Harper等证实接种针对HPV 16和18的二价疫苗（Cervarix）可能会降低宫颈癌风险；2006年，默沙东研制成功的第一支预防宫颈癌的HPV疫苗Gardasil（针对HPV 6、11、16和18）获得美国FDA批准，随后Cervarix获得欧洲EMA批准；2014年和2015年FDA和EMA批准了Gardasil-9，该疫苗可预防9种HPV感染。◆技术驱动的诊疗革新CRISPR基因编辑：应用于肿瘤模型构建（如类器官）和T细胞改造，2020年首个CRISPR-CAS 9编辑的CAR-T临床试验启动。

参考文献Yin H, Zhang M, Zhang Y, Zhang X, Zhang X, Zhang B. Liquid biopsies in cancer. Mol Biomed. 2025 Mar 20;6(1):18. doi: 10.1186/s43556-025-00257-8. PMID: 40108089; PMCID: PMC11923355.https://www.nature.com/immersive/d42859-020-00083-8/index.html

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