来曲唑副作用都有哪些

来源:觅健 2025-03-04 15:47:32

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关键词：来曲唑副作用乳腺癌雌激素治疗

药品基本信息

药品信息概要：来曲唑，西药名。常用剂型有片剂等。为抗肿瘤药。用于治疗绝经后、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，也可以用于对绝经后早期乳腺癌患者、已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗。

通用名称：来曲唑

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：93.00元-116.61元

药品详细信息

有效期：60个月

药理作用：

1、乳腺肿瘤组织的生长是通过雌激素刺激或维持。治疗乳腺癌被认为是激素应答（即对于雌激素和/或孕激素受体阳性或受体不明者），包括通过各种途径减少体内雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素和孕激素制剂）的各种措施。这些干预措施使一些女性患者肿块减小或肿瘤生长进展延迟。在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，它可将肾上腺产生的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮）转换为雌酮和雌二醇。因此可以通过特异性地抑制芳香化酶从而抑制雌激素在周围组织和肿瘤组织本身中的生物合成

2、来曲唑是一种非甾体类的竞争性的芳香化酶系抑制剂，它抑制雄激素向雌激素的转化。在成年雌性动物，不管荷瘤与否，来曲唑均可以减轻子宫重量，并使血浆LH上升并致雌激素依糢性的肿瘤消退。与卵巢切除术不同的是，来曲唑治疗不会导致血浆FSH的增加。来曲唑选择性抑制性腺类固醇激素合成，但对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的合成没有明显抑制作用。

3、来曲唑通过竟争性地与细胞色素P450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。用来曲唑治疗的女性会引起血清雌酮、雌二醇和硫酸雌酮显著降低，但不会明显影响肾上腺皮质激素、醛固酮或甲状腺激素的合成在绝经后晚期乳腺癌患者中，接受来曲唑每日剂量0.1mg-5mg的患者，其血浆雌二醇、雎酮和硫酸雌酮浓度可从基线水平下降75%-95%，在两至三天内达到最大抑制作用。该抑制作用呈剂量相关性。当剂量达到0.5mg或更高时，雌酮和硫酸雌酮的值低于检测限。在所有接受0.5mg或更高剂量治疗的患者中，在治疗过程中药物可以维持对雌激素的抑制作用。

4、来曲唑对抑制芳香化酶的活性具有高度特异性，对肾上腺皮质类固醇激素合成无影响。绝经后患者每日接受0.1mg-5mg来曲唑治疗后，无论是可的松、醛固酮、11-脱氧可的松、17-羟孕酮和ACTH的血浆浓度，还是血浆肾素活性均未观察到临床上的相关改变。健康绝经后女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5mg来曲唑治疗6周和12周后，ACTH刺激试验显示醛固酮或可的松的合成没有减少。因此，不必补充糖皮质激素和盐皮质激素健康绝经后女性接受单次0.1，0.5和2.5ng来曲唑后，血浆中雄激素浓度（雄烯二酮和睾酮）未发现变化；绝经后患者接受每日剂量0.1-5mg来曲唑治疗后，血浆中雄烯二酮的浓度也未发现变化。这表明，抑制雌激素的生物合成并不会导致雄激素前休的聚集。患者接受来曲唑治疗对血浆LH和FSH的水平并无影响；通过TSH、T4和T3的摄取试验证实，它同样不会对甲状腺功能产生影响。

毒理作用：

1、遗传毒性：来曲唑在体外试验（Ames试验和大肠杆菌试验）中未见致突变性，但在体外试验（CHOK1和CCL61中国仓鼠卵巢细胞）中被观察到有潜在的致染色体断裂作用。大鼠体内微核试验结果阴性。

2、生殖毒性：

（1）来曲唑尚未进行对生育力影响的研究。但是，两种性别的小鼠、大鼠、犬分别接受0.6、0.1及0.03mg/kg剂量（以mg/m²计，分别约为人每日最高推荐剂量的1、0.4及0.4倍），结果显示重复给药会引起雌性动物性不活跃，以及雌性、雄性的生殖道萎缩。大鼠生殖研究中，在器官形成期给予来曲唑剂量≥0.003mg/kg（以mg/m2计，约为人每日最高推荐剂量的1/100），结果显示来曲唑存在胚胎毒性和胎仔毒性，如胎仔宫内死亡，骨吸收增加，着床后流产增加，活胎数量下降，以及包括肾乳头缺失和短缩、输尿管扩张、水肿和前额头骨、跖骨骨化不全在内的胎仔畸形。对于大鼠，来曲唑具有致畸性，0.03mg/kg的剂量（以mg/m²计，约为人每日最高推荐剂量的1/10）会引起大鼠胎仔球形头部和颈椎/椎体椎融合。

（2）来曲唑在家兔的生殖毒性试验中，剂量≥0.002mg/kg时存在胚胎毒性，在剂量≥0.02mg/kg时存在胎仔毒性（以mg/m²计，分别约为人每日最高推荐剂量的1/100000和1/10000），胎仔畸形包括颅骨、胸骨、前后腿骨的骨化不全。来曲唑持续12周经口强饲法给予大鼠幼崽（出生后第7天）0.003、0.03、0.3mg/kg/d暴露量少于临床预期暴露量2.5mg/d时，就会出现不利骨骼/生长的影响（骨成熟、骨矿密度），并干扰下丘脑-垂体轴的神经内分泌和生殖发育。生育力下降均伴有脑垂体肥大和睾丸改变，包括输精管上皮细胞退变和雌性大鼠生殖道萎缩。在这项研究中，幼鼠用来观察来曲唑给药42天后的恢复情况，临床相关的病理组织学改变是不可逆的。

3、致癌性：

（1）常规致癌性研究中，持续2年对小鼠经口灌胃给药0.6-60mg/kg/d（以mg/m²计，约为人每日最高推荐剂量的1-100倍），结果显示良性卵巢间质肿瘤发病率的增加呈剂量依赖性。排除降低存活率的高剂量组后，雌性小鼠中明显有肝细胞腺瘤和癌合并发病趋势。

（2）在另一项研究中，小鼠接受60mg/kg/d剂量后，血浆AUC_0-24hr水平比乳腺癌患者接受推荐剂量后AO水平高5倍。大鼠致癌性研究中，持续2年经口给药0.1-10mg/kg/d（以mg/m²计，约为人每日最高推荐剂量的0.4-40倍），也观察到当剂量≥10mg/kg/d，雌性大鼠良性卵巢肿瘤发生率增加。当剂量≥0.1mg/kg/d，观察到雌性大鼠发生卵巢增生；大鼠接受10mg/kg/d剂量后，血浆AUC_0-24hr水平比乳腺癌患者接受推荐剂量后AUC_0-24hr水平高80倍。