曲美替尼是治疗什么病的

黑你莫属

来源:觅健 2025-02-20 09:54:27

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关键词：曲美替尼靶向治疗BRAF突变黑色素瘤非小细胞肺癌

药品基本信息

药品信息概要：曲美替尼片，西药名。抗肿瘤药。本品适用于BRAF V600 突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤；BRAF V600 突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗；BRAF V600 突变阳性的转移性非小细胞肺癌。

通用名称：曲美替尼片

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：3656.00元-9690.00元

药品详细信息

禁忌：

对本产品活性物质或辅料有过敏者禁用。

药代动力学：

1、吸收

曲美替尼通过口服吸收，达到峰值浓度的中位时间为给药后1.5小时。相对于静脉注射（Ⅳ）给药，单次口服给药2mg片剂的平均绝对生物利用度为72%。重复给药后暴露（Cmax和AUC）与剂量成比例增加。服用2mg每日一次的稳态几何平均Cmax、AUC（0-τ）和给药前浓度分别为22.2ng/ml、370ng*hr/ml和12.1ng/ml，峰谷比较低（1.8）。稳态时受试者间变异性较低（<28%）。

在2mg每日一次剂量方案，随着重复给药曲美替尼每日一次产生蓄积，平均蓄积率为6.0。第15天达到稳态。

与禁食条件相比，与高脂肪高热量饮食伴服单剂量曲美替尼使Cmax和AUC分别降低70%和10%。

2、分布

曲美替尼与人血浆蛋白结合率为97.4%。静脉注射给药5µg微剂量后确定的曲美替尼分布容积大约为1200L。

3、生物转化

体外和体内研究表明，曲美替尼主要经脱乙酰化单独或联合单加氧化作用代谢。脱乙酰化后的代谢产物通过葡糖醛酸化进一步代谢。CYP3A4氧化作用视为次要代谢途径。脱乙酰化由羧基酯酶1b、1c和2介导，其他水解酶可能也有作用。

单次给药和重复给药曲美替尼后，血浆中主要循环组分是曲美替尼原型药。

4、清除

单次给药的平均终末半衰期为127小时（5.3天）。曲美替尼血浆Ⅳ清除率为3.21L/hr。

由于消除半衰期长，单次口服放射性同位素标记曲美替尼溶液后经10天采集期，总剂量回收率较低（<50%）。药物相关物质主要排泄到粪便中（回收放射性占比>80%），较少排泄在尿液中（≤19%）。只有不到0.1%排泄剂量为尿液中回收的原型药。

5、特殊患者人群

（1）肝损伤

群体药代动力学分析表明，略微升高的胆红素和/或AST水平（基于国家癌症研究所[NCI]分类）没有显著影响曲美替尼口服清除率。尚未获得中度或重度肝功能损害患者的相关数据。由于曲美替尼主要消除途径是代谢和胆汁排泄，中度至重度肝功能损害患者应慎用曲美替尼。

（2）肾损伤

由于曲美替尼通过肾排泄量低，肾损伤不太可能对曲美替尼药代动力学产生有临床意义的影响。临床试验中已入组223名轻度肾功能损害患者和35名中度肾功能损害患者，使用群体药代动力学分析评估了曲美替尼药代动力学特征。轻度和中度肾功能损害对曲美替尼暴露没有影响（两组均<6%）。尚未获得重度肾功能损害患者的相关数据。

（3）老年人

基于群体药代动力学分析（范围为19至92岁），年龄对曲美替尼药代动力学不存在具有临床意义的影响。≥75岁患者只有有限的安全性数据。

（4）种族

基于群体药代动力学分析，发现东亚人群曲美替尼的口服清除率稍低，稳态时具有稍高的暴露量水平，但认为这些差异不具有临床意义，不会有安全性风险，因此也不需要调整剂量。

（5）儿童人群

尚未在儿童患者中进行评估曲美替尼药代动力学的研究。

（6）体重和性别

基于群体药代动力学分析，观察到性别和体重可影响曲美替尼口服清除率。虽然预计体重较轻的女性受试者比体重较重的男性受试者有更高的暴露量水平，但这些差异不太可能具有临床意义，也不需要调整剂量。

6、药物相互作用

曲美替尼对药物代谢酶和转运蛋白的影响：体外和体内数据表明，曲美替尼不太可能影响其他药物的药代动力学。基于体外研究，曲美替尼不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6和CYP3A4的抑制剂。研究发现，曲美替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的体外抑制剂，是CYP3A4的诱导剂，是转运蛋白OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、OATP1B1、OATP1B3、Pgp和BCRP的抑制剂。然而，基于相对于体外抑制值或诱导值效力较低的剂量和较低的临床全身暴露，认为曲美替尼不是这些酶或转运蛋白的体内抑制剂或诱导剂，虽然可能会短暂抑制肠道内的BCRP底物。

其他药物对曲美替尼的影响：体内和体外数据表明，曲美替尼药代动力学不太可能受到其他药物的影响。曲美替尼不是CYP酶或转运蛋白BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OCT1、MRP2和MATE1的底物。在体外曲美替尼是BSEP和外排性转运蛋白P-gp的底物。虽然曲美替尼暴露不太可能受到BSEP抑制的影响，但是不能排除强效抑制肝脏P-gp时曲美替尼水平会增加。

不良反应：

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

一、BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

1、曲美替尼单药治疗

在METRIC研究中评价了本品的安全性，METRIC研究是一项随机、开放性试验，在BRAFV600E突变阳性或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展，患者口服本品2mg每日一次（N=211）或接受化疗（N=99）（达卡巴嗪1000mg/m²每3周一次或紫杉醇175mg/m²每3周一次）。LVEF异常、6个月内急性冠状动脉综合征病史或当前有Ⅱ级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）患者均排除在外。本品的中位治疗持续时间为4.3个月。

本研究中应用本品治疗患者有9%出现导致永久停用试验药物的不良反应。导致永久停用本品的最常见不良反应是LVEF降低、肺部炎症、肾衰、腹泻和皮疹。本品治疗患者有27%发生了导致给药剂量减少的不良反应。本品给药剂量减少的最常见原因是皮疹和LVEF降低。

METRIC中应用曲美替尼治疗患者≥10%发生的选定不良反应以及比化疗组发生率高（≥5%）的不良反应或≥2%的3级或4级不良反应

（1）皮肤和皮下组织：皮疹、痤疮样皮炎、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎。

（2）胃肠道：腹泻、口腔炎、腹痛。

（3）血管：淋巴水肿、高血压、出血。

应用本品治疗患者（N=329）中≤10%患者观察到的其他临床重要不良反应为：

心脏：心动过缓。

胃肠道：口干。

感染：毛囊炎、脓疱疹、蜂窝织炎。

肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解。

神经系统：头晕、味觉倒错。

眼部：视物模糊、干眼。

METRIC研究中应用曲美替尼治疗患者发生率更高的实验室检查异常[与化疗组之间的差异≥5%（所有等级）或差异≥2%（3级或4级）]

实验室检查异常：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、低白蛋白血症、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、贫血、碱性磷酸酶升高。

2、曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗

在559名未接受既往治疗的、BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价了本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的安全性，这些患者来自两项应用本品治疗研究（试验），包括COMBI-d研究（n=209，一项多中心、双盲、随机（1：1）的阳性对照试验）以及COMBI-v研究（n=350，一项多中心、开放性、随机（1：1）的阳性对照试验）。在两项试验中患者口服本品2mg每日一次、口服甲磺酸达拉非尼150mg每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。这些试验排除以下患者：左心室射血分数异常、6个月内有急性冠脉综合征病史、Ⅱ级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏协会）、有RVO或RPED病史、QTcB间期≥480ms、未能控制的高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移或已知G6PD缺乏症病史。

559名患者中有197名（35%）应用本品治疗超过6个月至12个月，185名（33%）应用本品治疗超过1年。中位年龄为55岁（范围：18-91），57%为男性，98%为白种人，72%基线ECOG体能状态评分为0，28%基线ECOG体能状态评分为1，64%有M1c期疾病，35%基线有乳酸脱氢酶（LDH）升高，0.5%有脑转移史。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，与本品相关的最常见（≥20%）不良反应为发热、恶心、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、高血压和外周水肿。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗的患者，本品的中位暴露时间为11个月（范围：3天至30个月）。209名给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，26%的患者本品治疗时间超过6个月至12个月，46%的患者本品治疗时间超过1年。

在COMBI-d研究中，给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有11%发生了导致本品停药的不良反应；最常见的不良反应是发热（1.4%）和射血分数降低（1.4%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有18%发生导致本品剂量减少的不良反应；最常见的不良反应是发热（2.9%）、中性粒细胞减少症（1.9%）、射血分数降低（1.9%）和皮疹（1.9%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者有46%发生了导致暂停给药本品的不良反应；最常见的不良反应是发热（18%）、寒战（7%）、呕吐（6%）和射血分数降低（4.8%）。

COMBI-d中给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者≥10%发生的不良反应（所有等级）以及发生率高于甲磺酸达拉非尼单药治疗患者的不良反应

（1）一般状况：发热、寒战、外周水肿。

（2）胃肠道：恶心、腹泻、呕吐、腹痛。

（3）皮肤：皮疹。

（4）血管：高血压、出血。

（5）神经系统：头晕。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者（N=559）中观察到的曲美替尼其他临床重要不良反应（发生率低于10%）为：

心脏：心动过缓。

免疫学：肉状瘤病。

肌肉骨骼：横纹肌溶解。

COMBI-d中给予曲美替尼联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者≥10%发生的实验室检查异常较基线加重（所有等级）以及发生率高于甲磺酸达拉非尼单药治疗患者的实验室检查异常较基线加重

实验室检查异常

（1）生化：高血糖症、低白蛋白血症、低钠血症。

（2）肝脏：AST升高、血碱性磷酸酶升高、ALT升高。

（3）血液学：中性粒细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症、血小板减少症。

二、BRAFV600突变阳性的黑色素瘤的术后辅助治疗

在COMBI-AD研究中，纳入435名至少接受一剂研究药物治疗的、BRAFV600突变阳性的、完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者，评价了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时的曲美替尼安全性。患者口服本品2mg每日一次、口服甲磺酸达拉非尼150mg每日两次，持续12个月。本试验排除了以下患者：左心室射血分数异常；6个月内有急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架放置术病史；Ⅱ级或以上充血性心力衰竭（纽约心脏病协会）；QTc间期≥480ms；难治性高血压；未能控制的心律失常；或视网膜静脉闭塞史。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的本品中位暴露时间为11个月（范围：0-12）。435名给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者中，72%的患者本品治疗时间>6个月。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的中位年龄为50岁（范围：18至89），56%为男性，99%为白种人，92%基线ECOG体能状态评分为0，8%基线ECOG体能状态评分为1。

给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者最常见的不良反应（≥20%）是发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

分别有24%、54%的患者发生了导致本品停药和暂停给药的不良反应，最常见的不良反应是发热和寒战。23%的患者发生导致本品给药剂量减少的不良反应，最常见的不良反应是发热和射血分数降低。

COMBI-AD患者中发生率≥20%的不良反应

（1）一般状况：发热、疲乏、寒战。

（2）胃肠道：恶心、腹泻、呕吐。

（3）神经系统：头痛。

（4）皮肤：皮疹。

（5）肌肉骨骼：关节痛、肌痛。

在COMBI-AD研究中（给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗），小于20%患者中观察到的其他临床重要不良反应：视物模糊（6%）、射血分数降低（5%）、横纹肌溶解（<1%）和肉状瘤病（<1%）。

COMBI-AD患者中发生率≥20%的实验室检查异常较基线加重

实验室检查异常

（1）生化：高血糖症、低磷酸血症、低白蛋白血症。

（2）肝脏：AST升高、ALT升高、血碱性磷酸酶升高。

（3）血液学：中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血。

1、COMBI-APlus试验（发热管理研究）

COMBI-Aplus评估了在完全切除后接受甲磺酸达拉非尼联合本品用于辅助治疗BRAFV600突变阳性黑色素瘤患者中应用修订后发热管理方法对发热相关结局的影响。当患者体温≥38°C时，根据发热管理方法，中断了甲磺酸达拉非尼和曲美替尼两药治疗。

4.3%的患者出现3-4级发热，5.1%的患者因发热而住院治疗，2.2%的患者出现发热伴并发症（脱水、低血压、肾功能不全、晕厥、严重寒战），2.5%的患者因发热而停用治疗。

三、BRAF V600突变阳性的转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、多队列、非随机、开放标签试验中（CDRB436E2201），纳入93名BRAFV600E突变阳性转移性NSCLC患者（既往未接受过治疗（n=36），既往接受过治疗（n=57）），评价了给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时本品的安全性。患者口服给药本品2mg每日一次、口服给药甲磺酸达拉非尼150mg每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。本试验排除了以下患者：LVEF异常、6个月内急性冠状动脉综合征病史、Ⅱ级或以上充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会）、QTc间期≥480ms、难治性高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移、ILD或肺部炎症病史、当前RVO或病史。

93名患者中，53名（57%）患者给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时间>6个月，27名（29%）给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗时间≥1年。中位年龄为65岁（范围：41至91），46%为男性，85%为白种人；32%基线ECOG体能状态评分为0，61%基线ECOG体能状态评分为1；98%有非鳞状组织结构；12%是当前吸烟者，60%是曾经吸烟者，28%是从未吸烟者。

93名患者最常见（≥20%）的不良反应为：发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

19%的患者发生导致停用本品的不良反应，最常见的不良反应是发热（2.2%）、射血分数降低（2.2%）和呼吸窘迫（2.2%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的30%发生导致本品给药剂量减少的不良反应，最常见的不良反应是发热（5%）、恶心（4.3%）、呕吐（4.3%）、腹泻（3.2%）和中性粒细胞减少症（3.2%）。给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者的57%发生了导致暂停给药本品的不良反应，最常见的不良反应是发热（16%）、呕吐（10%）、中性粒细胞减少症（8%）、恶心（5%）和射血分数降低（5%）。

研究CDRB436E2201中给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率大于等于20%的不良反应（所有等级）

（1）一般状况：发热、疲乏、水肿、寒战。

（2）胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、食欲下降。

（3）皮肤：皮肤干燥、皮疹。

（4）血管：出血。

（5）呼吸系统：咳嗽、呼吸困难。

研究CDRB436E2201中给予本品联合应用甲磺酸达拉非尼治疗患者发生率大于等于20%的治疗中实验室检查异常（所有等级）

（1）生化：高血糖症、低钠血症、低磷酸血症、肌酐升高。

（2）肝脏：血碱性磷酸酶升高、AST升高、ALT升高。

（3）血液学：白细胞减少症、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症。

1、上市后经验以及临床试验合并数据中的药物不良反应（ADR）

以下不良反应来自甲磺酸达拉非尼与本品联用的上市后经验（包括自发性病例报告）。因为上市后不良反应报告所来自的人群大小不确定，因此可能无法准确估计发生频率。在适用的情形下，已从合并的临床试验数据（包含所有适应症）计算得到这些不良反应的频率。不良反应按照MedDRA系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，各不良反应都按照严重性降序排列。

上市后经验和临床试验合并数据（包含所有适应症）中的ADR

（1）免疫系统疾病：偶见肉状瘤病。

（2）血管与淋巴管类疾病：常见静脉血栓栓塞。