目前临床上手术治疗主要适合早期患者，晚期患者主要采取化疗和放疗进行治疗，由于可用化疗药物较少。医学界兴起了一股开发新的靶向药和应用靶向药治疗晚期肿瘤的潮流。
那么目前宫颈癌靶向药物有哪些？让我们搭着时代的梯子一同盘点下靶向药物吧！
觅友们在做阴道镜检查时会发现肿瘤表面有很多血管，而血管内皮生长因子（VEGF）可以促进肿瘤血管的生长，让肿瘤更好的长大。贝伐珠单抗就是一种VEGF的单克隆抗体，可以抑制VEGF的表达。
另外还有研究显示，贝伐珠单抗除抑制新生血管的生成，从而减少为肿瘤供血外，还能够改善肿瘤血管内部排乱无序的状态，让其与化疗药物联合使用时能增加肿瘤对化疗的敏感性［1-2］。目前临床上使用最广的联合化疗方案为顺铂 紫衫醇±贝伐珠单抗，其在宫颈鳞癌、腺癌、鳞腺癌的复发或转移中都取得了不错的效果。常见的VEGF抑制药有贝伐珠单抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼等。
帕博利珠单抗是一种高选择性的PD-1单克隆抗体，能抑制T细胞的增殖，从而使肿瘤缩小。通常用于宫颈癌二线化疗中具有表达PD-L1的复发或转移的患者中。在KEYNOTE-158实验中，帕博利珠单抗单药在经治PD-L1阳性患者的ORR为14.6%。此外放化疗联合帕博利珠单抗治疗局部晚期宫颈癌也有效。2020年2月《柳叶刀》公布了一项汇总分析研究数据，评估了拉罗替尼在NTRK融合阳性实体肿瘤患者中的长期疗效以及安全性。[3]
在《2020 NCCN子宫颈癌临床实践指南解读（第1版）》中新增了拉罗替尼、恩曲替尼用于子宫颈癌（仅包括子宫颈鳞癌，腺鳞癌和腺癌)的复发或转移二线化疗中。拉罗替尼和恩曲替尼作为宫颈癌靶向药的新药，目前已经在美国获批，但在中国还未获批，觅友们可以通过海外的渠道获取。[3]拉罗替尼、恩曲替尼都适合NTRK基因突变的觅友，而恩曲替尼多包含了ROS1基因突变。所以觅友们得结合基因检测的结果再进一步做判断。表皮生长因子（EGF）是我们人体生长因子家族中重要的一位成员，它在人体极其的稳定，耐热耐酸。
EGF与靶细胞上表皮生长因子受体（EGFR）结合，能启动肿瘤细胞核的相关基因，最终促进肿瘤细胞的增值。西妥昔单抗作为抗表皮生长因子受体（EGFR）的代表药物，可以抑制EGFR的表达，从而抑制肿瘤的增值。目前国内外已经有大量关于西妥昔单抗治疗结肠癌及食道癌等报道，但是其对宫颈癌患者的治疗效果研究报道较少。有一项研究选取 2013 年 2 月至 2015 年 2 月某院收治的 166 例经临床检测及 FIGO 分型标准确诊为中晚期宫颈癌且无法接受手术治疗患者为研究对象，采用随机的方法将其分为两组。对照组给予局部精准放疗及化疗用药治疗，观察组在对照组基础上给予西妥昔单抗治疗，比较两组患者治疗后近期疗效、 生存治疗得分及远期疗效。结果显示观察组疾病控制率为 90.36%，显著高于对照组 74.70%，观察组治疗后 3 年、5 年生存率分别为 89.16%、84.34%，显著高于对照组 75.90%、62.65%。[4]目前临床上已得到应用的EGF拮抗药除了抗EGFR单克隆抗体(以西妥昔单抗为代表)外，还有酪氨酸激酶抑制药（如拉帕替尼和吉非替尼）。其余的拮抗药未得到广泛运用，还处于临床评价阶段。血小板衍生的生长因子，也称为PDGF，是存在于人体血小板中的一种碱性蛋白质。而血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）属于酪氨酸激酶的一种受体，具有酪氨酸活性。其能接受某种传导信号，促使肿瘤复制成另外一个自己。伊马替尼是一种PDGFR拮抗药，能抑制这种传导信号，从而阻断肿瘤的生长。
在一项肿瘤药敏实验中［6］，包括伊马替尼在内的8 种药物用于测试 16 例新分离的宫颈癌原代细胞。结果显示，66. 6% 的患者对伊马替尼敏感，仅次于紫杉醇( 93. 8% ) ，而顺铂和卡铂仅为13. 3% 和 7. 6% 。这提示伊马替尼可能是治疗宫颈癌的有效选择。但Candelaria 等［7］ 在一项临床实验中，评估患者对伊马替尼的反应率、无进展生存期以及伊马替尼治疗表达 PDGF-R α 的复发或转移宫颈癌的安全性，共有 12 例患者参与。结果显示，所有的患者对伊马替尼均无反应，1 例肺转移患者在病情稳定6 个月后发生了骨转移。证明了伊马替尼单一用于治疗宫颈癌缺乏疗效，但与其他药物或方法联合应用值得进一步研究。目前临床上的雷帕霉素蛋白抑制剂有西罗莫司，西罗莫司可单独应用于晚期宫颈癌患者的临床治疗。
然而西罗莫司在治疗晚期宫颈癌复发转移中的2期临床数据显示：仅有3%的患者获得部分缓解，57.6%的患者病情稳定，6个月无进展生存率为28%。这也导致了西罗莫司在宫颈癌治疗的局限性,其临床价值还有待进一步探究。组蛋白去乙酰化酶抑制药（HDACI）作为抗肿瘤药物，具有一定的肿瘤特性，一般不会引起正常细胞的凋亡，毒性很小。它不仅对多种肿瘤细胞有明显的抑制作用，对多重耐药的肿瘤细胞也仍有较好的效应。而在临床上的组蛋白去乙酰化酶抑制药（HDACI）如丙戊酸、伏立诺他和丙戊酸钠，这些药物在宫颈癌的治疗中也发挥了良好活性。其抗肿瘤机制是诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。有一项试验用不同浓度的组蛋白乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠( VPA) 处理人宫颈癌 Hela 细胞，结果显示，人宫颈癌 Hela 细胞内组蛋白 H4 乙酰化水平增加，p21 基因 mRNA 表达增加；同时细胞生长受到抑制，细胞凋亡增加。[8]可见 VPA 通过提高组蛋白乙酰化水平，增加 p21 基因表达，抑制人宫颈癌 Hela 细胞的增殖和诱导细胞凋亡有良好的效果。1.目前临床上抗血管生成药贝伐珠单抗联合化疗最常用。2.NCCN指南新增拉罗替尼、恩曲替尼用于子宫颈癌（仅包括子宫颈鳞癌，腺鳞癌和腺癌)的复发或转移二线化疗。3.以帕博利珠单抗为例的靶向药在宫颈癌的应用还需进一步研究。在药物作用靶向日益趋向的分子水平，靶向药物的应用为宫颈癌治疗开创了一个新时代。每一种靶向药物的开发过程都会给觅友们的治疗带来希望，让我们一起期待有更多的靶向药物能在宫颈癌有更广的应用前景吧！参考来源：（上下滑动查看更多）
[1] Monk BJ，Willmott LJ，Sumner DA． Anti-angiogenesis agents in metastatic or recurrent cervical cancer［J］． Gynecol Oncol，2010， 116: 181-186．
[2] Jain ＲK．Normalization of tumor vaseulature: An emerging concept in anti-angiogenesis therapy［J］.Science，2005，307 ( 5706 ) : 58-62．
[3]114肿瘤资讯
[4]柳燕飞.西妥昔单抗联合精准放疗对无法手术的宫颈癌患者的近远期疗效.观察国际医药卫生导报[J],2020 . 26 . ( 18 ).
[5]邹元梅.晚期宫颈癌靶向药物应用的研究进展.临床医药文献电子杂志[J] ,2020.7(25).
[6]Kummel S，Heidecke H，Brock B，et al. Imatinib———a possible therapeutic option for cervical carcinoma: results of a preclinical phase Ⅰ study［J］. Gyn Geburt Rund，2008，48( 2) : 94-100.
[7]Candelaria M，Arias-Bonfill D，Chávez-Blanco A，et al. Lack in efficacy for imatinib mesylate as second-line treatment of recurrent or metastatic cervical cancer expressing platelet-derived growth factor receptor alpha［J］. Int J Gynecol Cancer，2009，19( 9) : 1632-1637.
[8]陈俊.丙戊酸钠调控组蛋白乙酰化对人宫颈癌 Hela 细胞增殖及凋亡影响.新乡医学院报[J].2012.4(29).
[9]放化疗联合帕博利珠单抗治疗高危局部晚期宫颈癌研究
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