又一不可成药靶点TP53有了希望？Rezatapopt（PC14586）公布I/II期研究数据

小五

来源:觅健 2026-01-20 00:28:46

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关键词：卵巢癌

秋实基因

2025年9月16日 13:07

北京

以下文章来源于秋实药闻

，作者秋实talk

秋实药闻

TP53基因被称为“基因组守护者”，其编码的p53蛋白是一种转录因子，在细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡等关键生物学过程中扮演核心角色，从而抑制肿瘤的发生。它在超过50% 的人类癌症中发生了突变，其中TP53 Y220C 是 TP53 基因中一个特定的“热点”突变，在所有 TP53 突变中约占 1% - 2% 。近日，PMV Pharmaceuticals公司宣布TP53抑制剂 Rezatapopt（PC14586）单药疗法在携带 TP53 Y220C 突变的多种实体瘤的2期研究的中期数据，结果令人鼓舞。PYNNACLE II 期临床试验数据总结于2025年8月4日的数据截止日期：包括 109 名癌症患者接受每日至少一次 2000 毫克 rezatapopt 单药治疗的患者。既往接受过全身治疗的中位数为 3 线（范围：1-10）。评估疗效人群包括 97 名，且接受过≥1 次基线后肿瘤评估或提前停药，在 8 种肿瘤类型，包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部癌、结直肠癌、胆囊癌和壶腹部癌中，TP53 Y220C 突变和 KRAS 野生型患者中均观察到了确认的肿瘤缓解。各癌种队列疗效数据显示：1.在所有队列的 97 名可评估患者中观察到 33% 的总体客观缓解率 (ORR)，中位缓解持续时间（DoR）为 6.2 个月。 2.卵巢癌：ORR为43% （19/44 ），DoR为7.6个月。（公司计划于 2027 年第一季度提交 Rezatapopt 用于治疗铂耐药/难治性卵巢癌的新药申请）3.乳腺癌：ORR为18% （2/11）。4.子宫内膜癌：ORR为60% （3/5 ）。5.肺癌：ORR为22% （4/18 ）。 6.其他实体瘤：ORR为21% （4/19 ）。

不良反应治疗相关不良事件 (TRAE) 多为1-2级，最常见的TRAE（>15% ）为恶心、疲劳、血肌酐升高和丙氨酸氨基转移酶升高。3级TRAE的发生率<6% 。所有3级TRAE均在治疗过程中得到缓解，且未出现因3级AST/ALT升高而停药的情况。与1期数据相比，Rezatapopt与食物同服可改善胃肠道耐受性。实验室检查异常情况可控，大多数病例为短暂性且可逆。因TRAE而停药的发生率为3.7% 。 Rezatapopt作为一款潜在首款小分子p53再激活剂，选择性结合p53 Y220C突变蛋白的特定口袋，从而恢复其抑癌功能。虽然该药只针对TP53突变的一个点，但作为可不成药靶点，已经是一种进步，就如KRAS难成药靶点也是针对G12C一个突变的研发开始，希望能陆续有更多的这类基因突变位点有药物开发和较好的疗效。参考文献PMV Pharmaceuticals Announces Promising Rezatapopt Monotherapy Interim Data From PYNNACLE Phase 2 Trial Across Multiple Solid Tumors With a TP53 Y220C Mutation | PMV Pharmaceuticals, Inc.

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