依维莫司片多久一个疗程

药品基本信息

药品信息概要：依维莫司片，西药名。为抗肿瘤药。适用于既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

通用名称：依维莫司片

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：4554.00元-9000.00元

药品详细信息

药代动力学：

1、吸收：晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg和10mg之间的C_max与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，C_max增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°%，降低C_max54°%。低脂餐降低AUC32°%，降低C_max42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

2、分布：依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%-73%。在给予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

3、代谢：依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态C_max低于体外抑制Ki值12倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

4、排泄：尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

5、稳态药代动力学：晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至70mg给药范围内，稳态AUC_0-T与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，C_max与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量水平时，C_max增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到T_max。每日给药达到稳态时，AUC_0-t与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

6、肾功能受损患者：给予[¹⁴C]标记的依维莫司3mg后，约有5％的总放射活性物经尿排泄。在170名晚期癌症患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率（25-178ml/分钟）没有显著影响依维莫司表观清除率（CL/F）（参见【用法用量】）。

7、肝功能受损患者：

（1）在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研宄中评估了单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者（n=13）相比，轻度（Child-PughA级，n=6）、中度（Child-PughB级，n=9）和重度（Child-PughC级，n=6）肝功能受损患者的依维莫司暴露量（即AUC）分别上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一项研究中发现，8名中度肝功能受损（Child-PughB级）受试者其依维莫司平均AUC是8名肝功能正常受试者的2倍。

（2）对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量（参见【用法用量】）。

（3）对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50％，后续的剂量调整应基于治疗药物监测（参见【用法用量】治疗药物监测和剂量调整）。

8、年龄和性别的影响：癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。

9、种族：根据交叉研宄对比，在应用相同剂量时日本患者（n=6）的平均暴露高于非日本患者。根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率（CL/F）比白人平均高20％。尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。

10、暴露量与效应关系：本品5或10mg每日一次给药后，肿瘤组织中4E-BP1（P4E-BP1）的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均Cmm之间中度相关。更多数据表明S6激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制mTOR非常敏感。每日10mg剂量给药后的所有C_min值均显示出完全抑制eIG-4G磷酸化。

10、中国人群药代动力学数据：一项I期试验研宄了中国实体瘤患者（n=24）接受依维莫司5mg/日和10mg/日给药的药代动力学。依维莫司口服给药后2-3小时左右达到血药峰浓度。5mg/日和10mg/日给药组的平均药物口服清除率（CL/F）分别为15.8L/小时和17.0L/小时。中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者（5mg/日给药组为18.9L/小时，10mg/日给药组为19.1L/小时）和白种人肿瘤患者（10mg/日给药组为15.4L/小时）的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第8天达到稳态浓度。5mg/日和10mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度（C_max）、血药谷浓度（C_min）和药时曲线下面积（AUC_0-24h）与剂量呈比例增加。

药理作用：

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂，mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

用法用量：

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

1、晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤：

（1）推荐剂量：本品的推荐剂量为10mg每日一次。

本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见【药代动力学】）。

用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。

（2）剂量调整：不良反应的处理：处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见【注意事项】）。如果剂量减至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。

表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。

严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；4级=威胁生命的症状。

如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大约50％

日常生活（ADL）：在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品，因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。

肾功能受损：在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见【药代动力学】）。

肝功能受损：肝功能受损会使依维莫司暴露量增加（参见【注意事项】）。按如下方式进行给药调整：

轻度肝功能受损（Child-PughA级）：推荐剂量为7.5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至5mg/日。

中度肝功能受损（Child-PughB级）：推荐剂量是5mg/日；如果不能很好地耐受，可将剂量降至2.5mg/日。

重度肝功能受损（Child-PughC级）：如果预期的获益高于风险，可以采用2.5mg/日一次，但不得超过这一剂量。

治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh分级）状态发生变化，应调整剂量。

CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂：避免应用CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂（如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓）合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂，可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积（AUC）调整到不用抑制剂时的AUC范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约2-3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。

在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。

CYP3A4强效诱导剂：避免合并使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥）。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据，预期增量后的本品剂量可以使AUC调整到未用诱导剂时的AUC范围内。然而，尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

圣约翰草（金丝桃）可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。

2、结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤：

（1）推荐剂量：

推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。

剂量按体表面积（BSA，m²）个体化，体表面积的计算采用Dubois公式，其中体重（W）的单位是千克，身高（H）的单位是厘米BSA=（W0.425×H0.725）×0.007184

对于重度肝功能受损（Child-PughC级）或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的患者，推荐起始剂量为2.5mg/m²每日一次（参见【用法用量】剂量调整）。对于需要同时使用强效CPY3A4诱导剂的患者，推荐起始剂量为9mg/m2每日一次（参见【用法用量】剂量调整）。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。

通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量（参见【用法用量】治疗药物监测）。必要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5-15ng/ml（参见【用法用量】剂量调整和治疗药物监测）。

持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。

（2）治疗药物监测：对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药物监测中应使用相同的分析方法和实验室。

应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或抑制剂后、或肝功能改变后的大约2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体表面积改变的患者应每3-6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6-12个月监测一次谷浓度。

调整剂量以使谷浓度达到5-15ng/ml。

如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。

如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。

如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。

（3）剂量调整：

不良反应的处理：如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和/或暂停本品治疗（参见【注意事项】）。将本品剂量降低大约50％。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次（参见表1）。

肾功能受损：在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见【药代动力学】）。

肝功能受损：对于重度肝功能受损（Child-PughC级）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50％（参见[用法用量]“推荐剂量”）。对于轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。

应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】推荐剂量和治疗药物监测）。

（4）CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂：:使用本品的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见【注意事项】药物相互作用和【药物相互作用】可升高依维莫司血药浓度的药物）。

对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂（例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓）的患者：将本品剂量降低大约50％。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次（参见【用法用量】推荐剂量）。

应在降低剂量后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】推荐剂量和治疗药物监测）。

在停用中效抑制剂2-3天后，本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】推荐剂量和治疗药物监测）。

避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂（如西柚、西柚汁）。

CYP3A4强效诱导剂

如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥）（参见【注意事项】药物相互作用及【药物相互作用】可降低依维莫司血药浓度的药物）。对于需要使用强效CYP3A4诱导剂的患者：

本品剂量加倍（参见【用法用量】推荐剂量）。

应在剂量加倍后的大约2周，评估依维莫司谷浓度，必要时调整剂量，使谷浓度维持在5-15ng/ml（参见【用法用量】推荐剂量和治疗药物监测）。

在停用强效诱导剂后，本品的剂量应恢复到开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量水平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见【用法用量】推荐剂量和治疗药物监测）。

避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂（如圣约翰草金丝桃）。

遗漏剂量本品在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。

关于依维莫司片多久一个疗程

依维莫司片为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约4554.00元-9000.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。