NK细胞抗肿瘤免疫

原创 immunity速读 immunity速读 2023-09-20 23:57 发表于北京

9月18日，美国分子和细胞癌症学项目Wistar Institute of Anatomy and Biology的Zachary T. Schug团队在《Nature cancer》上发表了文章“Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer”，证明乙酸可以作为T细胞和NK细胞的替代燃料来源，增强抗肿瘤免疫反应。

首先，作者发现，使用CRISPR敲除或药物抑制ACSS2，可以在免疫功能正常的小鼠中抑制乳腺肿瘤生长，抑制效果优于免疫缺陷小鼠。细胞清除实验显示，CD8+ T细胞和自然杀伤细胞对抑制ACSS2敲除瘤的生长至关重要。

单细胞RNA测序显示，ACSS2抑制剂处理对肿瘤细胞的基因表达几乎没有影响，但可以上调肿瘤浸润性免疫细胞的激活和细胞毒性基因的表达。其中树突状细胞、CD8+ T细胞和自然杀伤细胞表现出特别高的活化和招募的标志性基因表达增强。免疫表型确定显示ACSS2抑制可以增加CD8+ T细胞中的颗粒酶B表达，并提高树突状细胞上的CD86表达。

作者发现抑制ACSS2可以使乳腺癌细胞从消耗乙酸转变为释放乙酸。他们推测，细胞外乙酸的增加可使高表达乙酸激活酶ACSS1的T细胞和NK细胞摄取并氧化这些乙酸。显像试验显示CD8+ T细胞和NK细胞可以以时间和浓度依赖性将乙酸并入三羧酸循环。此外，在葡萄糖有限的条件下，乙酸补充可以增强CD8+ T细胞的增殖和效应功能。

总之，本研究提出了一个新的模式，即用ACSS2抑制剂靶向肿瘤乙酸代谢，既内在地阻断了肿瘤细胞利用乙酸的能力，又外在地通过促进T细胞和NK细胞的抗肿瘤免疫反应来增加乙酸的可用性。随着ACSS2抑制剂进入临床试验，这些结果表明它们可以通过同时改变肿瘤代谢和为肿瘤浸润淋巴细胞提供燃料来增强免疫治疗反应和化疗疗效。免疫细胞中的ACSS1与肿瘤细胞中的ACSS2表达差异，允许在乙酸途径受阻后发生这种肿瘤-免疫代谢交互作用。总体而言，这项研究强调以目标乙酸代谢为方法，既可损害肿瘤生长，又可增强抗肿瘤免疫反应，前景广阔。