地舒单抗为何“压不住”乳腺癌骨转移？——RANKL非依赖性破骨机制被揭示

小五

来源:觅健 2026-05-20 04:54:29

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关键词：耐药骨转移

中山大学龚畅/李隽 JCI：地舒单抗为何“压不住”乳腺癌骨转移？——RANKL 非依赖性破骨机制被揭示 ||挑战泛读文献365天：第358天

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长江学术编辑部

YBCSG在线

2026年5月17日 08:12

上海

[长江联盟泛读365第358天] 乳腺癌（BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因。雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌具有明显的骨转移倾向，近70% 的ER+乳腺癌转移患者会出现骨质受累。在经典生理认知中，破骨细胞经过RANKL/RANK途径被激活，形成有助于乳腺癌骨转移发生发展的肿瘤微环境。基于此，临床指南建议尽早并持续使用骨改良药物（如全人源化抗RANKL单克隆抗体地舒单抗等），降低破骨细胞活性从而减轻骨相关事件（SREs）。然而，仍有近40% 的患者在接受地舒单抗治疗时或停药短期内出现进行性骨质破坏，提示地舒单抗耐药性已成为关键的临床挑战。目前尚无临床可用疗法能靶向导致耐药的关键分子。北京时间2026年5月15日，中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授联合中山医学院李隽教授团队在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)发表题为“Targeting RANKL-independent osteoclastogenesis overcomes denosumab resistance in models of ER+ breast cancer bone metastasis”,揭示了地舒单抗耐药的关键分子机制，提出新型靶向骨微环境的临床治疗策略从而克服ER+乳腺癌骨转移。主要内容在ER+乳腺癌中，CRKL /circCCDC50/CARM1/NFATc1轴可介导不依赖RANKL/RANK经典途径的破骨细胞激活。CRKL通过促进EIF4A3依赖性circCCDC50的合成，将其包装进肿瘤小泡(LOs)后转移至骨单核-巨噬细胞。circCCDC50进入骨单核-巨噬细胞核内并招募CARM1激活NFATc1转录，诱导其向破骨细胞分化及活化，从而在RANKL/RANK途径被阻断的情况下维持破骨细胞活性。在ER+乳腺癌地舒单抗耐药模型中，CARM1抑制剂（TP-064）能有效抑制破骨细胞分化及活化，进而抑制骨转移发生发展。肿瘤小泡（LOs）：地舒单抗耐药的关键分泌载体研究发现，地舒单抗耐药的ER+乳腺癌细胞并不依赖经典的细胞因子（如RANKL、IL-6、TNFα）来激活破骨细胞，而是通过分泌肿瘤小泡（LOs）实现细胞间通讯。相比于地舒单抗耐药的ER+乳腺癌细胞分泌的微囊泡（MVs）和小细胞外囊泡（sEVs），其分泌的LOs可显著促进破骨细胞分化和增强其骨吸收活性。机制上，耐药乳腺癌细胞中，circCCDC50能够被细胞角蛋白18（CK18）选择性包装进入LOs中，导致其中包裹着高丰度的circCCDC50。体内LOs预处理实验证实，即便经过了地舒单抗处理，耐药乳腺癌细胞来源的LOs仍足以重塑骨微环境，诱导溶骨性病变和转移灶形成。circCCDC50：从肿瘤到破骨细胞前体的核内表观调控因子 circCCDC50丰度在地舒单抗耐药患者血浆中显著升高，且与骨转移无进展生存期呈负相关。鉴于环状RNA的结构稳定性，circCCDC50可作为潜在的液体活检标志物。功能上，通过CHIRP-MS筛选发现circCCDC50能够特异性结合共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1），两者在胞质中结合后，通过CARM1的入核序列，进入骨单核-巨噬细胞的细胞核中。随后，circCCDC50在胞核中将CARM1招募至NFATc1启动子区（-1000至-500 bp），催化H3R17me2a修饰，增强染色质开放性及RNA聚合酶II募集，从而表观遗传激活NFATc1转录。这一机制完全不依赖RANKL信号，解释了为何地舒单抗治疗失败后破骨活性仍持续存在。CRKL驱动的正反馈回路：上游调控枢纽与临床相关转录组测序及临床样本分析显示，地舒单抗耐药的ER+乳腺癌组织中CRKL显著高表达，且其表达水平与骨转移患者的不良预后密切相关。CRKL通过激活JNK/ATF-2轴，上调EIF4A3转录（H4K5ac修饰介导），从而促进circCCDC50的环化生成。同时，破骨细胞活化后分泌的SEMA4D可反向激活肿瘤细胞中的CRKL，导致其磷酸化，从而形成“肿瘤-骨微环境”双向正反馈循环。敲低CRKL或EIF4A3可显著恢复地舒单抗敏感性，证实CRKL/JNK/ATF-2/EIF4A3轴是地舒单抗耐药的核心驱动力。靶向CARM1：破局RANKL抑制剂地舒单抗耐药的转化策略鉴于CARM1是circCCDC50下游的关键效应分子，研究采用高选择性CARM1抑制剂TP-064进行干预。在地舒单抗耐药CDX模型中，TP-064可显著抑制NFATc1启动子区H3R17me2a修饰，下调破骨细胞分化，减少溶骨性病变面积，并延缓骨转移进展。重要的是，TP-064对正常造血干细胞及主要脏器无明显毒性，提示其安全性及微环境特异性。重写骨转移治疗范式：从RANKL阻断到微环境代谢表观调控地舒单抗传统骨转移治疗聚焦于RANKL/RANK途径，但近40% 患者对地舒单抗原发或继发耐药。本研究突破性地提出：地舒单抗耐药性ER+乳腺癌通过CRKL/circCCDC50/CARM1/NFATc1轴，将肿瘤自身表观调控与破骨细胞活化直接偶联，而非依赖经典RANKL/RANK路径。这一发现将骨转移耐药机制从“细胞因子旁路”提升至“环状RNA介导的核内表观重塑”新维度。结合临床样本数据分析提示血浆circCCDC50可作为早期区分真正耐药与侵袭性疾病的生物标志物。靶向CARM1的TP-064则为这类患者提供了直接作用于破骨细胞表观调控的精准治疗选择。全文总结该研究发现了CRKL/circCCDC50/CARM1/NFATc1信号轴，该轴可在ER+乳腺癌中不依赖 RANKL /RANK经典信号通路诱导破骨细胞分化及活化，从而导致地舒单抗耐药。该研究有望未来通过进一步前瞻性临床试验验证基于circCCDC50的治疗方案，并评估CARM1抑制剂TP-064在ER+乳腺癌患者中的潜在应用价值，进而革新地舒单抗耐药性乳腺癌骨转移患者的治疗策略，最终改善这一高危人群的生存预后和生活质量。作者介绍中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授和中山大学中山医学院李隽教授为本文通讯作者，博士后林群和博士生罗锦鹏、段竹溪为共同第一作者。龚畅课题组长期从事乳腺癌转移及耐药的临床转化研究，在乳腺肿瘤的基础和临床转化研究方面取得系列成果，近年来以通讯作者(含共同) 在BMJ、Adv Sci、Med、Cell Rep Med、Mol Cancer（2篇）等杂志发表多篇论文。参考文献： Lin, Q., Luo, J., Duan, Z., Luo, J., Zhang, W., Xia, Y., Zeng, Y., Fang, X., Liang, J., Chen, J., Lin, Q., Quan, Y., Hu, R., Liu, H., Liu, Q., Li, J., & Gong, C. (2026). Targeting RANKL-independent osteoclastogenesis overcomes denosumab resistance in models of ER+ breast cancer bone metastasis.The Journal of Clinical Investigation,136(10), e199285.编辑：邢昊、刘湘林审核：张剑、李恒宇

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