17款与TP53有关的试验药物

小五

来源:觅健 2026-04-06 00:36:32

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关键词：临床试验二期卵巢癌

17款与TP53有关的试验药物

原创

康研之家

马岩hhx

2026年2月1日 12:24

辽宁

part1

全面梳理全球范围内所有 TP53 相关的癌症临床试验，为研究人员、临床医生和患者提供一个完整的 TP53 临床试验全景图。通过对试验类型、癌症分布、地域特征和时间演进的系统分析，揭示 TP53 靶向治疗的发展现状和未来趋势，为精准肿瘤治疗提供参考依据。

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TP53相关癌症临床试验药物详细介绍一、小分子靶向药物1. JAB-30355研发背景：由加科思药业自主研发的口服小分子药物，是全球第二个获得美国FDA批准进入临床的P53 Y220C突变体激活剂，针对P53 Y220C突变这一未被满足的临床需求。作用机制：对P53 Y220C突变体蛋白具有极高的结合亲和力，可诱导错误折叠的P53 Y220C蛋白恢复正确构象，重建其肿瘤抑制功能，在体外引发肿瘤细胞凋亡。临床进展：目前处于I/IIa期临床试验阶段（登记号：NCT06386146、CTR20242352），为全球多中心、开放标签研究，针对携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤成人患者，在中国北京、广州、济南、上海及新加坡、韩国等多地设研究中心。核心数据：临床前研究显示，在胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤模型中可实现肿瘤消退，具备联合化疗或致癌蛋白抑制剂用药的潜力。安全性：尚未公布详细临床安全性数据，作为口服小分子药物，推测主要关注胃肠道反应、肝肾功能影响等常见毒性。2. Rezatapopt（PC14586）研发背景：由PMV制药公司开发的首个针对TP53 Y220C突变的等位基因特异性口服小分子激活剂，获FDA快速通道资格，是TP53精准治疗的标杆药物。作用机制：特异性结合TP53 Y220C突变体形成的独特口袋结构，稳定其野生型构象，恢复p53介导的肿瘤抑制活性，对野生型p53及其他p53突变体无交叉作用。临床进展：已完成I期研究，确定II期推荐剂量为每日2000mg，目前处于II期关键性研究（PYNNACLE试验）阶段（NCT04585750），并非III期试验；计划于2027年第一季度提交用于铂类耐药/复发性卵巢癌的新药申请（NDA）。核心数据：在携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤中疗效显著，卵巢癌后线治疗客观缓解率（ORR）达45.8% ，子宫内膜癌ORR 60% ，肺癌ORR 21.1% ，乳腺癌ORR 16.7% ，中位缓解持续时间7.6个月；1例三阴性乳腺癌患者经治疗后肿瘤体积缩小41% ，症状持续缓解超24个月。药代动力学：吸收依赖胃酸环境，与质子泵抑制剂合用时可能影响吸收；与强效CYP3A4抑制剂伊曲康唑合用时，AUC升高29% ，半衰期从13.5小时延长至17.2小时，无显著安全性风险。安全性：整体耐受性良好，I期研究中所有治疗相关不良事件（TEAE）均为轻度，最常见为头痛（25% ），无严重不良事件或治疗中断案例。3. APR-246（PRIMA-1MET）研发背景：首个进入III期临床试验的突变p53再激活化合物，由Aprea Therapeutics公司开发，开创了p53功能恢复治疗的先河。作用机制：通过与p53突变体的砷结合口袋（Cys124-Met133-Cys135-Cys141）结合，稳定突变体构象，恢复其转录活性，诱导肿瘤细胞凋亡。临床进展：已完成多项I/II期试验，III期试验（ADAPT试验）聚焦TP53突变卵巢癌，探索与铂类化疗联合方案，目前尚未获批上市；此前在血液肿瘤中的数据为早期探索性结果，非III期试验核心方向。核心数据：早期与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征（MDS）患者缓解率73% ，少细胞性急性髓系白血病（AML）患者缓解率64% ；III期试验中，联合卡铂/紫杉醇治疗TP53突变卵巢癌的客观缓解率较化疗组有提升趋势，具体数据待完整公布。安全性：主要毒性包括胃肠道反应、骨髓抑制等，多为可控的中度不良反应，无特异性严重毒性报道。4. 三氧化二砷（ATO）研发背景：传统中药提取物，经上海交通大学医学院附属瑞金医院卢敏团队研究发现其p53功能恢复活性，目前由国内机构开展II期临床试验。作用机制：可恢复结构性p53突变体及温度敏感型p53热点突变（如R282W）的功能，在小鼠自发成瘤模型中诱导肿瘤消退，其作用依赖CD8+ T细胞和IFN-γ介导的免疫应答。临床进展：上海长征医院正在开展II期临床试验（NCT04695223），计划招募30名难治性结构性p53突变癌症患者。核心数据：临床前研究显示可显著延长肿瘤小鼠生存期，联合治疗方案在AML/MDS中展现出协同增效潜力。安全性：已知毒性包括肝肾功能损伤、心律失常（QT间期延长）等，需在治疗中密切监测电解质及心电图，整体耐受性可控。5. Alrizomadlin（APG-115）研发背景：由亚盛医药研发的口服MDM2-p53抑制剂，是首个进入临床阶段的中国原研MDM2抑制剂，在中美澳同步开展临床试验。作用机制：特异性破坏p53-MDM2复合物稳定性，释放野生型p53并激活其介导的凋亡通路；同时可增强CD8+ T细胞存活及功能，兼具免疫调节作用。临床进展：处于I/II期临床试验阶段（NCT04275518、CTR20170975等），探索单药及联合阿扎胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷治疗R/R AML、HR-MDS及实体瘤。核心数据：中国人群I期试验中，对MDM2扩增且TP53野生型脂肪肉瘤总缓解率25% ，疾病控制率100% ；联合阿扎胞苷治疗R/R AML的ORR为25% ，CR/CRi率18.75% （此为联合组数据，非单药组）。安全性：常见不良反应为血液学毒性（血小板减少、中性粒细胞减少）、胃肠道反应、低钾血症、头晕等，≥3级不良反应主要为血液学毒性，无严重非血液学毒性。6. d16化合物研发背景：新型DNA2抑制剂，针对TP53突变肿瘤的合成致死靶点开发，为首个进入临床前开发阶段的DNA2靶向药物。作用机制：TP53突变癌细胞高度依赖DNA2维持基因组稳定性，d16通过抑制DNA2功能，阻断癌细胞DNA修复，诱导细胞凋亡；同时可增强PARP抑制剂敏感性，产生协同抗肿瘤效应。临床进展：目前处于临床前研究阶段，已在细胞模型和动物模型中验证疗效，尚未进入临床试验。核心数据：临床前研究显示可显著抑制TP53突变癌细胞增殖，与PARP抑制剂联合可有效治疗BRCA野生型癌症，对正常造血功能影响极小。7. Adavosertib（AZD1775/MK-1775）研发背景：由阿斯利康开发的口服Wee1激酶抑制剂，通过靶向细胞周期调控发挥对TP53突变肿瘤的选择性杀伤作用。作用机制：抑制Wee1激酶可阻断G2/M期检查点，使TP53突变肿瘤细胞在DNA损伤未修复状态下进入分裂，最终导致细胞死亡，与化疗药物具有协同作用。临床进展：已完成多项II期临床试验，探索单药及联合化疗治疗卵巢癌、小细胞肺癌、NSCLC等TP53突变肿瘤，目前无进一步III期推进计划，临床开发处于停滞状态。核心数据：联合卡铂治疗p53突变卵巢癌ORR达43% ；联合卡铂/紫杉醇治疗铂敏感卵巢癌，PFS从7.3个月延长至7.9个月（HR=0.63），无统计学显著差异。安全性：主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳等，可通过剂量调整控制毒性。8. MX69研发背景：新型MDM2/XIAP双靶点抑制剂，为多靶点治疗策略代表药物，目前处于早期研发阶段。作用机制：同时抑制XIAP（凋亡抑制蛋白）和激活p53通路，双重诱导肿瘤细胞凋亡；对正常造血功能影响轻微，可规避传统MDM2抑制剂的血液学毒性。临床进展：临床前研究阶段，动物模型中耐受性良好，尚未进入临床试验。二、单克隆抗体药物1. Magrolimab研发背景：由Forty Seven公司（后被吉利德收购）开发的抗CD47单克隆抗体，通过阻断CD47-SIRPα通路，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，联合去甲基化药物治疗TP53突变血液肿瘤。作用机制：CD47在TP53突变肿瘤细胞表面高表达，通过“别吃我”信号逃避免疫监视，magrolimab阻断该信号后，激活巨噬细胞介导的肿瘤清除，与阿扎胞苷具有协同作用。临床进展：开展III期ENHANCE-2、ENHANCE-3研究，ENHANCE-2对比magrolimab+阿扎胞苷与维奈克拉+阿扎胞苷治疗TP53突变AML，ENHANCE-3对比magrolimab+阿扎胞苷与维奈克拉+阿扎胞苷治疗TP53突变MDS，均未达到主要终点；目前仍在探索其他联合方案及适应症。核心数据：ENHANCE-2研究中，联合阿扎胞苷治疗未强化治疗AML患者中位OS 4.4个月，劣于维奈克拉+阿扎胞苷组（6.6个月）；ENHANCE-3研究未改善OS，且致命不良事件增加，并非联合维奈克拉+阿扎胞苷方案。安全性：主要不良反应包括输液相关反应、骨髓抑制、感染等，III期研究中观察到更多致命性不良事件，安全性优势不明显。2. Pembrolizumab（帕博利珠单抗）研发背景：默克公司开发的抗PD-1单克隆抗体，为全球首个获批的PD-1抑制剂，广泛用于多种肿瘤免疫治疗，在TP53突变肿瘤中探索联合治疗方案。作用机制：阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，解除免疫检查点抑制，激活T细胞抗肿瘤活性；TP53突变可影响肿瘤微环境及PD-L1表达，为其联合应用提供理论基础。临床进展：多项II期试验探索联合p53疫苗、靶向药治疗TP53突变卵巢癌、NSCLC等，如p53MVA疫苗联合pembrolizumab治疗复发性卵巢癌的II期研究。核心数据：在TP53野生型腺癌患者中，OS和PFS显著优于伊匹木单抗+纳武利尤单抗（P<0.001）；联合p53MVA疫苗可诱导p53特异性CD8+ T细胞反应，与临床获益相关。安全性：常见免疫相关不良反应包括皮疹、腹泻、甲状腺功能异常等，严重不良反应发生率较低，可通过免疫抑制治疗控制。3. 奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）研发背景：罗氏公司开发的II型抗CD20单克隆抗体，用于治疗B细胞恶性肿瘤，在TP53异常慢性淋巴细胞白血病（CLL）中探索联合方案。作用机制：通过抗体依赖细胞毒性（ADCC）、补体依赖细胞毒性（CDC）及直接诱导凋亡杀伤CD20阳性B细胞，与靶向药联合可增强对TP53异常CLL的疗效。临床进展：参与avo三联疗法（阿卡拉布替尼+维奈克拉+奥比妥珠单抗）治疗TP53异常高危CLL的临床试验，该方案已获FDA突破性疗法认定。核心数据：avo三联疗法在TP53异常CLL中客观缓解率达95% 以上，微小残留病阴性率显著提升，无进展生存期较传统方案延长。4. 阿卡拉布替尼（Acalabrutinib）研发背景：阿斯利康开发的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗B细胞恶性肿瘤，对TP53突变CLL具有较好疗效，耐受性优于第一代BTK抑制剂。作用机制：选择性抑制BTK，阻断B细胞受体信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活，对TP53突变肿瘤细胞仍有效。临床进展：联合维奈克拉、奥比妥珠单抗治疗TP53异常CLL的III期试验已取得阳性结果，支持该方案用于一线治疗。核心数据：联合方案在TP53突变CLL中缓解率高，缓解持续时间长，3年无进展生存率超80% ，优于传统化疗方案。5. 维奈克拉（Venetoclax）研发背景：艾伯维与罗氏联合开发的BCL-2抑制剂，用于治疗血液肿瘤，常与去甲基化药物联合治疗TP53突变AML/MDS。作用机制：抑制抗凋亡蛋白BCL-2，诱导肿瘤细胞凋亡，与阿扎胞苷联合可增强对TP53突变血液肿瘤的杀伤作用。临床进展：作为对照方案参与ENHANCE-2研究，探索联合阿扎胞苷治疗TP53突变AML，目前是该类患者的标准治疗选择之一。核心数据：ENHANCE-2研究中，维奈克拉+阿扎胞苷组中位OS 6.6个月，优于magrolimab+阿扎胞苷组（4.4个月）；联合依托泊苷+地西他滨可将TP53突变AML/MDS缓解率提升至85% 。三、基因治疗与疫苗类1. 今又生（Gendicine）研发背景：由深圳赛百诺基因技术公司开发，2003年在中国获批上市，为全球首个获批的肿瘤基因治疗药物，用于头颈部鳞癌治疗。作用机制：通过重组腺病毒载体将野生型p53基因导入肿瘤细胞，恢复p53肿瘤抑制功能，诱导肿瘤细胞凋亡，同时增强肿瘤对放疗、化疗的敏感性。临床进展：获批用于头颈部鳞癌（如鼻咽癌、口腔癌），后续开展与放疗联合治疗鼻咽癌的IV期临床试验，目前无扩展至其他实体瘤的获批适应症。核心数据：与放疗联合治疗鼻咽癌可将局部控制率提升至80% 以上，客观缓解率优于单纯放疗；长期随访显示5年生存率较单纯放疗提高15% -20% 。给药方式：以瘤内注射为主，也可采用静脉给药，需根据肿瘤部位调整给药途径和剂量，常规疗程为每周1次，连用4-6周。安全性：主要不良反应为注射部位反应（红肿、疼痛）、低热等，全身毒性轻微，无严重不良反应报道。2. Ad.p53-DC疫苗研发背景：基于树突状细胞（DC）的基因工程疫苗，通过腺病毒载体将野生型p53基因转染DC细胞，诱导特异性抗肿瘤免疫。作用机制：转染p53基因的DC细胞可加工呈递p53抗原，激活p53特异性T细胞，产生针对性抗肿瘤免疫应答，适用于多种p53突变肿瘤。临床进展：在小细胞肺癌、头颈部鳞癌中开展I/II期临床试验，验证安全性和免疫原性，目前处于早期临床阶段，无进一步III期推进消息。核心数据：早期试验显示可诱导特异性T细胞免疫应答，安全性良好，无严重免疫相关不良反应，部分患者可获得疾病稳定。3. p53MVA疫苗研发背景：基于改良痘苗病毒安卡拉株（MVA）的疫苗，表达野生型p53蛋白，由美国City of Hope医学中心开发，探索联合PD-1抑制剂治疗复发性卵巢癌。作用机制：通过皮下注射诱导p53特异性CD8+ T细胞反应，联合pembrolizumab解除免疫检查点抑制，双重激活抗肿瘤免疫。临床进展：II期开放标签研究（美国加州开展），计划招募患者接受pembrolizumab联合p53MVA疫苗治疗，pembrolizumab最多持续49周，目前仍在患者招募阶段。核心数据：早期数据显示安全性良好，主要毒性为pembrolizumab相关免疫反应，p53MVA疫苗仅引起注射部位反应；p53反应性T细胞水平与临床获益相关，无胃肠道肿瘤相关疗效数据（此前表述为跨药物混淆）。免疫原性：在1.0×10⁸ PFU和5.6×10⁸ PFU剂量下均耐受良好，首次免疫后即可检测到CD8+ T细胞对p53肽库的识别增强（P=0.03），PD-1+ T细胞频率与p53免疫应答呈负相关（P=0.02）。四、细胞治疗产品NT-175研发背景：由Neon Therapeutics公司（后被BioNTech收购）开发的自体T细胞治疗产品，非阿斯利康研发；通过基因工程表达HLA-A*02:01限制性T细胞受体（TCR），靶向TP53 R175H突变实体瘤。作用机制：通过基因编辑敲除T细胞内源性TCR α/β链基因，插入靶向TP53 R175H突变的特异性TCR；同时敲除TGFBR2基因，抵抗肿瘤微环境中TGF-β的免疫抑制作用，增强T细胞抗肿瘤活性。临床进展：I期开放标签、多中心临床试验（NCT03970382），计划招募162名患者，涵盖NSCLC、结直肠癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤，目前已完成部分患者入组，初步安全性数据已公布。治疗流程：患者先接受白细胞分离术富集CD4+/CD8+ T细胞，体外基因编辑后制备NT-175；治疗前给予氟达拉滨+环磷酰胺淋巴清除化疗，随后单次输注NT-175，联合皮下注射IL-2（最长8天）。核心数据：初步安全性数据显示无剂量限制性毒性，未发生严重细胞因子释放综合征或神经毒性；疗效数据仍在收集整理中，试验主要终点为安全性及II期推荐剂量。安全性：主要关注免疫相关不良反应（如细胞因子释放综合征、神经毒性），已公布数据显示耐受性良好，不良反应多为1-2级，可对症控制。

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