乳腺癌中雄激素受体靶向治疗的研究进展与挑战（下）

小五

来源:觅健 2025-11-04 09:54:51

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关键词：靶向治疗免疫疗法

【1029】乳腺癌中雄激素受体靶向治疗的研究进展与挑战（下）

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2025年09月03日 18:00

上海

编译：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯雄激素受体（AR）是前列腺癌细胞生长和存活的关键驱动因子，相关靶向治疗是前列腺癌的标准方案。早期研究表明AR在乳腺癌中也存在不同程度的表达，具有促肿瘤和抗肿瘤双重作用，但相关临床应用仍处于探索阶段。乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同分子亚型的生物学特征和治疗结果存在显著差异，这种复杂性为AR靶向治疗带来了独特的机遇与挑战。本文摘译自发表于Cancer Treatment Reviews的综述文章，旨在探讨AR靶向治疗在乳腺癌领域取得的新进展。本篇章“乳腺癌中雄激素受体靶向治疗的研究进展与挑战（下）”聚焦于AR作为乳腺癌生物标志物的潜力与挑战，以及AR靶向联合治疗策略。AR作为乳腺癌生物标志物的潜力与挑战雄激素受体（AR）在乳腺癌中的作用较为复杂，增加了将其作为生物标志物和AR靶向治疗的难度。在上篇曾提到，AR的高表达在雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）亚型中与较低的增殖率、临床分期和组织学分级相关。然而，在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，AR的高表达与死亡率增加、复发率高以及较差的总体生存期（OS）相关，这种差异性主要源于乳腺癌亚型之间的分子异质性，以及AR阳性（AR+）标准化评分方法的缺失。尽管前列腺癌的AR检测方法和阳性临界值已得到广泛认可，但乳腺癌领域仍未标准化。多数乳腺癌研究使用非标准化的免疫组织化学（IHC）核染色，以≥1% 或10% 作为AR阳性的阈值。同时原发性和转移性肿瘤之间AR表达的差异、乳腺肿瘤的亚型以及用于IHC染色的抗体，都对AR状态的评估产生影响。为了提高AR作为预后标志物的可靠性，研究人员正在探索多种方法，包括使用质量控制更好的组织芯片技术、使用循环肿瘤细胞（CTC）和AR磷酸化状态的替代方法等。AR靶向联合治疗策略临床前已对多种AR靶向联合治疗策略进行研究，包括：PI3K/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、抗体-药物偶联物（ADC）和免疫疗法，新型联合疗法可能成为AR+乳腺癌患者临床预后的重要方式之一。1. PI3K/mTOR抑制剂管腔雄激素受体（LAR）亚型TNBC对化疗方案不敏感，亟需寻找替代疗法。该亚型中PI3K突变普遍存在（55% ），且PI3K通路与AR信号存在交叉激活，因此联合抑制可能增效。有研究在TNBC异种移植小鼠模型中使用AR抑制剂比卡鲁胺与PI3K抑制剂GDC-0941或双重PI3K/mTOR抑制剂GDC-0980的组合，结果显示增强的抗肿瘤作用。多中心TBCRC032 ⅠB/Ⅱ期研究表明AR拮抗剂恩扎卢胺和PI3K抑制剂taselisib的组合对LAR TNBC患者的抗肿瘤疗效优于TNBC其他亚型患者，临床获益率（CBR）分别为75.0% 和12.5% ，无进展生存期（PFS）分别为4.6个月和2.0个月。2. CDK4/6抑制剂除阿贝西利外，CDK4/6抑制剂已成功用于治疗ER+/HER2-乳腺癌，但单独使用CDK4/6抑制剂通常效果有限，因此需要研究基于CDK4/6抑制剂的联合治疗方案。临床前研究表明，使用恩扎卢胺靶向AR可以增强CDK4/6抑制剂哌柏西利和瑞波西利在体外AR+ TNBC细胞中的抑制作用，以及瑞波西利在AR+ TNBC模型中的体内抗肿瘤功效，相关Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在评估中。此外，Ⅲ期在研ENABLAR-2研究正在评估阿贝西利和enobosarm联合治疗在ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。3. PARP抑制剂AR抑制通过损害DNA修复途径诱导前列腺癌中受损DNA的积累，因此AR和PARP抑制剂联合使用在临床前展现出治疗前景。在AR+ TNBC和AR+/ER+临床前模型中，AR抑制剂AZD3514和奥拉帕利联合抑制AR和PARP，通过损害DNA修复途径增强了抗肿瘤活性，协同抑制肿瘤生长。4. ADCErbB家族由EGFR、HER2、HER3和HER4组成，这些细胞表面标志物可被小分子、抗体和ADC药物靶向。临床前研究表明，AR+乳腺癌中AR高表达通常伴随着ErbB家族成员表达的增加。DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06研究均显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）对转移性乳腺癌患者表现出较好的临床疗效，提示将AR拮抗剂与T-DXd联合应用于AR+/ER+转移性乳腺癌的治疗可能具有更显著的临床价值。5. 免疫疗法AR表达与乳腺癌的免疫微环境存在复杂的相互作用，AR信号转导可抑制CD8+T细胞产生效应细胞因子，包括对免疫检查点阻断至关重要的干扰素γ（IFNγ）。在HR-/HER2+乳腺癌患者中，AR+与PD-L1表达呈负相关，提示存在免疫抑制环境。一项Ⅱ期试验评估了恩扎卢胺对氟维司群对伴或不伴AR阻断患者的临床结局和免疫反应，结果显示与氟维司群单药治疗相比，恩扎卢胺组的免疫激活基因集显著富集，而联合治疗导致IFNγ信号传导、补体途径、炎症反应、抗原加工以及B细胞和T细胞活化上调，以及肿瘤相关巨噬细胞减少，提示肿瘤免疫微环境活跃。一项在AR+ TNBC患者中联合帕博利珠单抗和enobosarm的Ⅱ期试验表明，16周时的CBR为25% ，支持在AR+ TNBC亚群中进一步探索AR靶向治疗和免疫治疗。表1 乳腺癌中雄激素受体靶向治疗的临床试验未来展望关于乳腺癌中AR阳性的临界值，学界尚未达成共识，阻碍了AR预后和预测价值的有效评估。因此，建立一种标准化的AR阳性评估方法至关重要，将有助于AR+乳腺癌的准确预后和更有效的管理。同时，肿瘤微环境对于癌症进展和抗肿瘤药物疗效至关重要。帕博利珠单抗联合新辅助化疗在提高TNBC患者生存期方面的成功，促进了免疫疗法与AR靶向疗法相结合的研究。然而，微环境对AR+乳腺癌进展和免疫治疗反应的影响仍然存疑，探索肿瘤微环境如何影响AR信号转导、AR与其他促肿瘤途径的相互作用，以及化疗或免疫疗法对AR+肿瘤的疗效，将推动更有效的AR靶向联合免疫疗法研发。

参考文献Sridhar N, Iwase T, Xie X, Lee J, et al. Paving the path ForwARd: Advances and challenges in androgen receptor targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2025;138:102958. doi: 10.1016/j.ctrv.2025.102958.责任编辑：肿瘤资讯-Ethon

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