托珠单抗注射液的疗效如何

药品基本信息

药品信息概要：托珠单抗注射液（皮下注射），西药名。本品适用于对一种或多种改善病情抗风湿药物（DMARDs）既往治疗应答不充分或不耐受的成人中度至重度活动性类风湿关节炎患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs联用。如果MTX应答不充分或不耐受MTX治疗，本品可作为单药使用。

通用名称：托珠单抗注射液（皮下注射）

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：2877.00元

药品详细信息

药物相互作用：

成人中分析托珠单抗与其它药物相互作用的数据如下：

群体药代动力学分析未显示在RA患者中MTX、非甾体抗炎药或皮质类固醇对托珠单抗清除率的任何影响。

托珠单抗10mg/kg单次给药与MTX10-25mg每周一次联合给药，对MTX的暴露无临床显著性影响。

尚未对托珠单抗与其它生物DMARD联合用药进行研究。

体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致CYP450底物药物的代谢增加。这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP450底物可能有临床相关性。如果合并使用经CYP4503A4、1A2或2C9代谢的这类药物（如甲泼尼龙、地塞米松、阿托伐他汀、钙通道阻滞剂、茶碱、华法林、苯妥英、环孢素或苯并二氮卓类），患者在开始或中止托珠单抗治疗时，应对其药效或药物浓度进行监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与CYP3A4底物（如口服避孕药）联用时会降低该类药物的疗效，合并用药时应慎重。由于托珠单抗的消除半衰期（t1/2）很长，因此，在停止治疗后，其对CYP450酶活性的作用可能持续数周。托珠单抗对CYP2C8或转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。

1、辛伐他汀

辛伐他汀是CYP3A4和有机阴离子转运蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠单抗治疗的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代谢物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受试者分别高4-10倍和2倍。单次输注托珠单抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别下降57%和39%，达到类似于或略高于健康受试者的水平。RA患者停止托珠单抗治疗后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在为RA患者选择一种特殊的辛伐他汀给药剂量时，应考虑到开始托珠单抗治疗后（因CYP3A4水平恢复正常）可能降低辛伐他汀的暴露或终止托珠单抗治疗后可能增加辛伐他汀的暴露。

2、奥美拉唑

奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奥美拉唑10mg，其奥美拉唑的暴露比健康受试者高约2倍。RA患者在开始托珠单抗（8mg/kg）输注前和输注后1周接受奥美拉唑10mg，奥美拉唑AUCinf（从0至无穷大的血清药物浓度时间曲线下面积）弱代谢者（N=5）和中等代谢者（N=5）下降12%，强代谢者（N=8）下降28%，略高于健康受试者。

3、右美沙芬

右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露与健康受试者相似。但其代谢物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4底物）的暴露远低于健康受试者。单次输注托珠单抗（8mg/kg）后1周，右美沙芬暴露下降了约5%。但托珠单抗输注后，去甲右美沙芬水平下降较大（29%）。

注意事项：

一、一般事项

为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者档案中明确记录（或说明）给药产品的商品名和批号。

1、感染（包括严重感染）

已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其它机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括感染性肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其它严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染。通常情况下类风湿关节炎患者会合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，而这类药物除了对类风湿关节炎的治疗作用外，还会增加患者感染的风险。

对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：

●慢性或复发性感染；

●暴露于结核病；

●有严重或机会性感染史；

●居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；

●患有可使其易感的基础病。

应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。

患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗直到感染得到控制。医疗卫生专业人士在对存在反复感染病史或潜在病症的（例如憩室炎、糖尿病）患者应谨慎处方托珠单抗，因为其可使患者易于感染。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。

2、憩室炎并发症

已有托珠单抗治疗的患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报告（偶见）。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛、出血和/或不明原因的排便习惯改变伴发热），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。

3、结核

按照对生物制剂疗法的建议，所有患者在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。有潜伏性和活动性结核病病史的患者（无法确定适合的疗程），以及潜伏性结核病检查阴性但存在结核病感染风险因素的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应考虑抗结核病治疗。

密切监测患者是否出现结核病体征和症状，包括开始治疗前潜伏性结核病感染检查呈阴性的患者。

建议患者开始托珠单抗治疗前进行潜伏性结核病感染筛查。在全球临床开发项目中结核病的发病率为0.1%。有潜伏性结核病感染的患者应在开始托珠单抗治疗前接受标准的抗分枝杆菌治疗。

4、疫苗

活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。

没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。

在一项随机化、开放标签研究中，接受托珠单抗与MTX治疗的成人RA患者能够对23-价肺炎球菌多糖与破伤风类毒素疫苗产生有效的反应，该效应与在仅接受MTX治疗的患者中观察到的反应具有可比性。建议所有的患者，特别是儿童或老年患者，根据目前免疫疗法指导原则，在开始托珠单抗治疗之前，进行所有最新免疫疫苗的接种。在接种活疫苗和开始托珠单抗治疗之间的间隔应遵循目前有关免疫抑制剂的疫苗的指导原则。

5、超敏反应

已有托珠单抗引起超敏反应的报道，包括速发过敏反应（见【不良反应】），并且托珠单抗注射液静脉给药后已有致死性过敏性事件报告。在以下人群中报告了需要停止治疗的速发过敏反应和其他超敏反应：托珠单抗注射液静脉给药的6个月对照试验中，0.1%（3/2644）的患者；静脉给药暴露的所有类风湿关节炎人群中，0.2%（8/4009）的患者；皮下给药6个月类风湿关节炎对照试验中0.7%（8/1068）的患者；皮下给药所有暴露人群中0.7%（10/1465）的患者。需要终止治疗的反应包括全身性红斑、皮疹和荨麻疹。注射部位反应单独进行了分类（见【不良反应】）。

在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，这与是否合用其他治疗药物、是否接受预防用药、以及是否曾发生过超敏反应无关。并且在首次输注托珠单抗时即有发生。托珠单抗注射液静脉制剂应仅由具有适当医学支持的医疗保健专业人员输注，以管理速发型过敏反应。对于托珠单抗注射液皮下制剂，应建议患者在出现任何超敏反应症状时，立即就医。如发生速发过敏反应或其它严重超敏反应，应立即停用托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。已知对托珠单抗过敏的患者不得给予托珠单抗（见【禁忌】和【不良反应】）。

6、活动期肝病和肝功能损伤

不建议活动期肝病或肝功能损伤的患者使用托珠单抗治疗（见【用法用量】特殊用药说明部分及【不良反应】）。

7、肝毒性

在接受托珠单抗静脉或皮下注射的患者中，观察到肝损伤严重病例，部分病例已导致肝移植或死亡。使用托珠单抗开始治疗后，患者发作时间在数月至数年不等。虽然大多数病例的转氨酶明显升高（>5倍ULN），但也有部分病例出现肝功能不全的体征或症状，转氨酶仅出现轻度升高。

在随机对照研究中，使用托珠单抗治疗患者的转氨酶升高发生率较高见【不良反应】。当托珠单抗与具有潜在肝毒性的药物（如甲氨蝶呤）联用时可观察到转氨酶升高的发生率和程度增加。

对于类风湿关节炎患者，在托珠单抗开始治疗前、前6个月治疗期的每4-8周和此后每3个月采集一次肝脏检查值（ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素）。转氨酶升高（ALT或AST大于1.5倍ULN）的类风湿关节炎患者不建议使用托珠单抗治疗。ALT或AST升高>5倍ULN的患者应终止托珠单抗治疗。基于转氨酶升高值进行剂量调整的建议详见【用法用量】。

对于报告可能表明肝损伤症状（如疲乏、厌食、右上腹不适、小便黄赤或黄疸）的患者，应及时进行肝脏检查。在此情况下，如果发现患者的肝脏检查值异常（例如，ALT大于三倍参考范围上限，血清总胆红素大于两倍参考范围上限），则应中断托珠单抗治疗并进行检查以确定可能的病因。在肝脏检查值恢复正常后，患者仅在对肝脏检查异常有其它解释时才可以重新开始托珠单抗治疗。

8、病毒激活

据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。

9、脱髓鞘病

托珠单抗治疗对脱髓鞘病的影响尚不清楚。但类风湿关节炎临床研究中有多发性硬化症和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病报告。应监测患者潜在的脱髓鞘类疾病体征与症状。医生在给既往或近期发生脱髓鞘类疾病患者处方托珠单抗时应谨慎。

10、中性粒细胞减少症

托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中性粒细胞减少症通常并不伴有严重感染（见【不良反应】）。

中性粒细胞计数减少（即中性粒细胞绝对计数（ANC）低于2×10⁹/L）的患者不推荐开始托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计数低于0.5×10⁹/L的患者不推荐继续接受托珠单抗治疗。

RA患者应在治疗开始后4至8周监测中性粒细胞计数，此后每3个月一次。根据ANC结果进行剂量调整的建议详见【用法用量】部分。

11、血小板减少症

托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随严重出血事件（见【不良反应】）。

血小板计数低于100×10³/μl的患者不推荐开始托珠单抗治疗，血小板计数<50×10³/μl的患者不推荐继续接受托珠单抗治疗。

RA患者应在治疗开始后4至8周监测血小板，此后每3个月一次。根据血小板计数进行剂量调整的建议，详见【用法用量】部分。

12、血脂参数

在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高（见【不良反应】）。

接受托珠单抗治疗的患者应在治疗开始后4至8周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。

13、心血管风险

RA患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行管理。

二、对驾驶和机械操作的影响

尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。

性状：

本品为无色至浅黄色液体，预充式注射器包装。

关于托珠单抗注射液的疗效如何

托珠单抗注射液（皮下注射）为处方药，属于医保乙类报销范围，参考价格约2877.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。