ALK笔记：年终小结

【封面LOGO设计：司令，谨此纪念一起走过的日子】

●  这一年~

ALESIA公布了一线阿来替尼7年随访数据，总生存期数据达56%，中位总生存期未达到，意味着超过一半的ALK可以带瘤生存超过7年，早几年我们还在心心念的5年生存期已经成为过往。

这一年随着CROWN数据的更新，ALK的一线靶向推荐方案开始转向三代洛拉替尼，一线洛拉替尼5年无进展生存期达到63%，中位PFS未达到。数据如此美丽，也给新同学带来了幸福的困扰，指南方案中ALK靶向药全部一线推荐，一线首选无所适从，尤其是一线阿来和一线洛拉的选择。

这一年指南的ALK部分没有更新，四代药NVL-655小荷才露尖尖角，黑暗孕育着光明，给ALK带来了新的希望和信心。

这一年五年期病友陆续耐药，让我们开始重新认识五年生存期，五年不是治愈，而是再出发，我家也在跨过5年后的第64个月耐药进展。

这一年ALK和免疫治疗渐行渐远，无论是PDL1高表达，还是对免疫表达无要求的PDL1四件套，无论是CART或NKT，还是TILs和DC-NIK等细胞疗法，ALK都无法从免疫治疗中获益，让我们开始慢慢放下对PD1检查点的执念与幻想，鱼与熊掌不可兼得。

●  洛拉替尼耐药后的思考和选择~

耐药原因

1.ALK继发性耐药

在ALK抑制剂的耐药机制中，ALK继发性突变是主要原因，在洛拉替尼耐药机制中，以继发性复合耐药为主，在洛拉耐药后检测同时出现两个或两个以上的耐药突变，复合耐药突变对药物的IC50值升高敏感性降低。 

▲ ALK复合耐药突变：I1171N/L1196M/G1202R

▲ ALK复合耐药突变：C1156Y/D1203N

对ALK突变肿瘤细胞株耐药试验显示，洛拉替尼会产生多种ALK复合突变，比如G1202R/L1196M，ALK-TKI序贯使用时，ALK突变一旦产生，一般不会消失，而会逐步富集，最后形成ALK双突变，三突变或多个耐药突变的复合突变，导致对靶向药的耐药。

2.旁路激活

基因检测有ALK驱动同时共存其他驱动基因导致的耐药进展，如 MET扩增，NTRK融合，KRAS 突变、BRAF突变，EGFR 突变、KIT扩增和EGFR磷酸化水平升高等。

▲ ALK/MET扩增双驱动

在ALK二代药和三代药耐药后均会出现MET扩增，MET扩增是常见的ALK靶向耐药原因之一，通常使用ALK/MET双靶双药治疗方法能够有效控制，但是mPFS相比单一驱动较短。

▲ ALK/BRAF.V600E双驱动

▲ ALK/KRAS双驱动

3.ALK扩增，较少。

4.组织类型转化

靶向治疗过程中，有可能发生组织类型的改变，并促使了耐药的发生，如肺腺癌转化为肺鳞癌，肺腺癌转化为小细胞等。

耐药进展时通过特异性肿瘤标志物观察初步认定，比如SCC/CYFRA21-1同时多倍升高可能腺癌转鳞癌，NSE/proGRP同时明显升高有转小细胞的可能，通过耐药后重新活检做病理确认。

分子检测发现TP53和RB1突变的联合存在，MYC高倍扩增是肺腺癌转化向小细胞转化的驱动因素。

▲ ALK驱动伴RB1/TP53突变

5.共存突变

ALK最常见的伴随突变是TP53，研究已证实伴有TP53突变的mPFS差于无TP53突变，TP53共突变的患者肿瘤负荷高于无TP53突变，且耐药的发生率高于无TP53突变患者，表明TP53突变可能导致其肿瘤抑制功能受损，影响基因组稳定性，促进基因进化，最终诱发耐药突变。

靶向药的靶点是原癌基因突变的产物蛋白，TP53是抑癌基因，目前还没有针对抑癌基因突变的药物。

TP53发生在多个外显子突变，在病友中观察发现TP53的6号外显子和7号外显子突变可能和短期耐药进展相关，没有证实。

▲ ALK和TP53共突变

6.上皮间质转化(EMT)介导的耐药

耐药的肿瘤还出现了基质上皮样转化(EMT)，耐药细胞呈现恶性梭形细胞样改变，缺乏上皮样细胞的形态特征和标志物，腺癌转化为肉瘤样癌和梭形细胞癌等，预后较差，在洛拉替尼耐药中不常见。

7.免疫表达的升高

发生在ALK病友群，ALK在靶向耐药进展后免疫表达阴性突变为高表达，但免疫治疗无效。

▲ ALK靶向药耐药后PDL1表达100%

8.其他进展原因

异质性增强（表现为肺部不同部位，或肺部和肝部检测出不同的病理或耐药突变），局部进展（脑转，脑膜转，骨转，肝转等），肿瘤负荷大，长期治疗后体质减弱免疫力下降，慢性基础病，靶向药副作用不耐受，原发耐药，未知原因的进展等。

治疗方法：

1.随访即治疗，早发现早治疗效果好。

2.组织活检，重做病理和基因检测。

根据洛拉不同的耐药机制，通过重新组织活检，病理和基因检测，确认耐药进展的原因，为后续治疗提供重要参考，指导用药方案，非必要不建议盲试靶向药。

3.继续洛拉替尼治疗

一项II期试验(NCT01970865)的回顾性研究进行了相关分析，

ALK阳性肺癌患者在洛拉替尼出现最初进展后，继续用药比停用洛拉替尼，患者整体的总生存期（OS）和洛拉替尼进展后的OS均明显延长，显示继续洛拉替尼是一种可行的治疗选择。

▲ ALK/TP53洛拉耐药后继续使用洛拉

4.靶向联合化疗方案

培美/卡铂联合洛拉替尼，培美可替换为白蛋白紫杉醇或多西他赛，铂类药物使用顺铂，奈达铂等。洛拉耐药进展后首先考虑化疗方法控制病情，同时继续按标准剂量服用洛拉替尼，即靶向联合化疗方案，是洛拉耐药后有效的治疗方案。

5.尝试布格替尼方案（仅限于一线阿来没有使用过布格替尼的患者尝试，有效率较低）

6.复合耐药使用其他ALK靶向治疗方案（信息来源于PMC整理，仅供参考）

▲ 洛拉耐药后的复合耐药突变

▲ 洛拉耐药后无敏感靶向药的复合突变

7.组织转化相应的治疗方案，从腺癌更改为相应的鳞癌或小细胞治疗方案。

8.旁路激活双靶治疗方案

双靶双药联合治疗，适当降低药物剂量。需要注意副作用叠加，根据病人身体条件合理调节药物剂量，通常双驱动突变预后不良，双靶治疗可维持稳定时间较短，中位控制时间大约在6个月到1年之间（观察数据）。

9.局部治疗方案（脑转，脑膜转，骨转，肝转，恶性胸腔积液等）

10.免疫治疗阿替利珠单抗ABCP四药方案，乱拳打死老师傅。

其他方案

1.洛拉加量

无效，洛拉耐药后不建议加量的方法，洛拉加量没有显示明显获益，同时中枢神经毒性增加，血脂升高等副作用增加。药代动力学研究，每日多次口服洛拉替尼100mg可诱导CYP3A4，导致洛拉替尼自身诱导代谢。

需要注意的是，洛拉替尼的标准剂量是100mg每天一次，血药浓度大于369nM，ALK融合肿瘤细胞株耐药试验显示，300-600nM浓度的洛拉替尼不会产生任何ALK突变，而100nM浓度的洛拉替尼会产生少量的I1171N和L1196M突变。

2.洛拉联合安罗替尼

无效，尤其对于洛拉耐药后的脑部进展，联合安罗无效。

3.洛拉联合贝伐

无明显效果，联合抗血管生成药，不能有效控制病情进展。

4.三代耐药用回一代克完美闭环，适用于罕见L1198F/L1198F复合耐药突变，仅报道过一例，一个美好的传说。

5.新药方案TPX-0131（已失败），NVL-655，吉列替尼/吉瑞替尼（gilteritinib)（无相关信息）

6.ADC（无效）

7.双抗卡度尼利方案（无效）

8.PARP

9.PROTAC

10.肿瘤疫苗

11.试验组

●  一线洛拉替尼VS一线阿来替尼

和病友聊天的时候，病友问到ALK的出路在哪里？我说ALK的出路应该在一线靶向治疗吧，你看那些超过10年的ALK不都是安心吃药一线超长吗，少见后线逆袭，得一线者得长期生存。抛开复杂的统计模型，一线治疗占据了全病程的大部分时间和获益，可以影响到后线序贯治疗效果，并为未来争取更多的机会。一线选择如此重要，不巧的是ALK靶向治疗指南中所有靶向药都是一线推荐，而我们也相信不同的靶向药会有不同的获益，选择有机会成本，一线阿来还是一线洛拉成了病友家属心里那道过不去的坎。

如何做出选择，要了解不同靶向药的特点和优劣，理解医生和指南为什么这样推荐，ALK病友实际用药经验分享和反馈如何，以及根据自身情况找到最适合自己的方案。

我家确诊那年阿来替尼上市，那时候一线推荐还是克唑替尼，即使天价49980，主治医生坚决反对，我们还是决定更换一线为阿来替尼。在一线阿来的6年里，和很多阿来病友们一起跨越5年，见证了阿来超长的PFS，温和的副作用和良好的颅内控制，所以我是一线阿来的支持者。

▲ 2024.09 ALK病友群一线用药选择调查问卷（N=313）

阿来是二代药，洛拉是三代药，病友的话代表了部分ALK病友的心声：

支持一线阿来也支持一线洛拉，在一线洛拉强势上位的2024年，很多专家医生开始推荐一线洛拉，一线洛拉几乎成为新确诊ALK的主流方案，在ALK病友群的调查问卷中一线阿来的推荐远超一线洛拉，NCCN最新更新的版本中一线首选为阿来替尼/或布格替尼/或洛拉替尼，在FB.ALK positive讨论组中一线洛拉和一线阿来平分秋色…。ALK从未如此纠结和割裂。

重新打印了CROWN，翻阅了2024年6月辉瑞在ASCO公布的III期CROWN 研究的5年结果：经过5年的随访，劳拉替尼组尚未达到中位PFS，这是迄今为止报道的晚期NSCLC和所有转移性实体瘤中单药靶向治疗的最长PFS。2024年9月辉瑞在ESMO公布的CROWNⅢ期亚洲组研究的5年随访数据，洛拉替尼治疗组有63%的患者在5年后未见疾病进展或死亡，一线洛拉中位无进展生存期（PFS）仍未达到。延续了洛拉超强的入脑治疗，5年时劳拉替尼组无颅内进展的概率为92%。虽然洛拉的高血脂和神经毒性副作用明显，多数为1-2级，仅有5.1%患者因治疗相关的副作用需要停药，总体可控。一线洛拉的数据如此闪耀，给ALK带来了前未所有的突破，正在将ALK晚期疾病管理真正的带入慢病化，这也是现在医生推荐一线洛拉的原因吧。同时我们也期待CROWN的下一次更新和最终结果，期待一线洛拉和一线阿来的头对头试验，让病友不再纠结。

▲ 一线洛拉替尼CROWN研究

▲ 一线洛拉替尼研究者对无基线脑转移患者的PFS评估

▲ 指南推荐一线洛拉替尼

同比一线洛拉和一线阿来，洛拉的mPFS优于阿来，阿来副作用小于洛拉，洛拉入脑强于阿来，阿来的入脑和mPFS在ALK二代药中仍无对手，耐药后可能序贯使用洛拉有效。洛拉的命门在于耐药后没有标准的治疗方案，过早的使用三代药可能诱导了复合耐药的发生，而洛拉以复合耐药为主目前无解。

所以应该如何做出选择？在没有头对头试验的情况下，研究者通过一项匹配校正比较，在亚洲晚期ALK/NSCLC患者中，一线阿来替尼的PFS获益与一线洛拉替尼相当，这让我想起来一线阿来和一线克（允许交叉）的头对头试验，对比治疗效果无差异。不管怎样纠结，我们都会在最重要的节点上做出最优选择，一线洛拉和一线阿来终会有一次头对头试验，只是答案揭晓的时候对我们已经不那么重要了。

●  初识NVL-655和国产药

NVL-655的设计是为了满足以下需求：脑渗透性，抑制多种ALK单一和复合耐药突变，同时保留 TRK（减少神经毒性）。

NVL-655对已知的ALK耐药（单一）突变有更好的治疗效果，ALK二代药够多了，这不是病友们想要的，我们期望NVL-655在洛拉复合耐药后能够担起四代保底的大任。NVL-655的核心靶点是常见的复合耐药突变G1202R/L1196M，目前已报道的对NVL-655敏感的复合耐药靶点有6种，可是ALK激酶域常见的耐药突变有30多种，二种复合和三种复合有近4500种组合。继发性耐药只是ALK耐药机制之一，NVL-655对ALK其他类型的旁路激活，病理转化等无效，即使是继发性复合耐药，超过2种耐药突变复合则NVL-655鞭长莫及。

▲ Phase 1/2 ALKOVE-1

目前NVL-655在临床阶段，已经开始布局一线治疗，而这次的对照组是阿来替尼，不再是克唑替尼，可以想像未来ALK一线治疗的赛道会更加拥挤，克唑替尼会更加落寞，新来的同学会更加懵逼。

▲ NVL-655计划启动一线治疗对照研究

ALK国产药崛起，2024年12月恩沙替尼通过FDA审批，成为首个通过FDA审批的国产ALK靶向药。伊鲁阿克和依奉阿克相继国内审批上市，二代康太替尼和达希替尼在审批的路上，三代deulorlatinib准备中，ALK靶向药有望达到三代11种，虽然不建议国产靶向药和国产药试验组，相信国产会越来越好，未来可期。

●  关于ALK靶向药（长期）减量和停药的Q/A~

Q：主治医生让我减量/停药。

A：他是工作，你是续命。

Q：我副作用大。

A：副作用大的药物无法获批上市，多数副作用可耐受，减量/停药会影响治疗效果。

Q：辉瑞在CROWN中描述了劳拉替尼的不良反应可通过减少剂量来控制，而不会影响全身或颅内疗效。

A：CROWN在评估洛拉剂量减少对患者的疗效影响时，是对前16周内减少劳拉替尼剂量的患者和未减少剂量的患者进行的事后分析，未报道超过16周减量对治疗的影响。

Q：我同学我病友我群主减量/停药没事。

A：病友群因为靶向药减量/停药进展的案例很多，没出问题的嘚瑟，进展了不说话。

Q：减量/停药的目的和意义是什么？1.减小副作用，提高生活质量；2.进展加量延缓耐药；3.节约费用。

A：1.大多数的副作用可耐受，随意减量/停药可能无法维持足够的血药浓度；2. 减量进展，加量无效；3.节约了费用也节约了生存期获益。

Q：为什么不能减量/停药？

A：靶向药不是治疗，是通过维持一定的血药浓度抑制肿瘤进展。由于存在肿瘤异质性，靶向药不是100%和肿瘤细胞结合，电镜下有约20%的漏过率。

Q：不按标准剂量服药吃亏了吗？

A：是的，每年肺癌新发100万，ALK不过5万人，其他病友没药想吃药，ALK有药不想吃。

▲ 小鼠抗体药物治疗示踪试验中电镜下观察漏掉的转移点位（粉红色）

●  写在最后

前几天在知乎上看到一个问答：什么是人生的最顶级享受？

仍然清楚记得2006年夏天的一个午后，在单位宿舍，女友在刚装的电脑上看剧，我在上铺扇着大蒲扇，莫说心事，心头就连一件闲事也无，扇着扇着便睡着了…

此后十年有余一路奔跑再无片刻停歇，也再无那样一个午后

怨只怨人在风中，聚散都不由我

若无闲事挂心头，便是人间好时节

你以为这天是又一个很平常的日子，多年之后才发现，这其实是你人生里最棒的一天

这样的一天永远不会再有了

赌书消得泼茶香，当时只道是寻常

当时只道是寻常...

人生大抵如是，最好的时光就在不经不觉中悄然离去，蓦然回首才发现幸福已经轻轻掠过。

所谓幸福就是现在，就是今天吧。

每一个太阳升起的早晨，是新的开始，新的希望。

新病友的恐慌，老病友的懈怠，过去或是未来，我们应该在经历后用更成熟的心态来面对病情和治疗，找到适合自己的抗癌方法，不断增强自身抗癌能力，实现长期带瘤生存。

仅有的两条抗癌经验：养治并重，早发现早治疗。

作为钻石突变，我们争取把主治医生熬成主任医生，把主任医生熬到退休~

同为ALK，在能够帮助病友时候给予帮助和安慰，

不忘初心，来日方长~

附件下载：

l NCCN.V2025.1-EN

l NCCN患者指南-CH

l 博瑞纳 _ 关键研究 _ CROWN研究

l 博瑞纳 _ 关键研究 _ 全球II期研究

l 博瑞纳 _ 关键研究 _ 中国II期研究

l 劳拉替尼与克唑替尼在晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中的疗效对比：III 期 CROWN 研究的 5 年结果

l 张力教授、周彩存教授解读ALESIA研究：7年随访数据公布，阿来替尼续写晚期ALK阳性NSCLC治疗新篇章

l CROWN 研究中 5 年无进展生存期和安全性

l 洛拉替尼说明书