CDK4/6抑制剂耐药模型

小五

来源:觅健 2024-11-24 19:44:47

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关键词：耐药

CDK4/6抑制剂耐药模型

康源博创生物

2024年11月22日 08:47 北京听全文

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，每年约有210万新增确诊病例，另有60万患者因病去世。随着诊疗技术的不断提高，虽然乳腺癌整体的5年生存率已提升至90% ，但晚期乳腺癌的5年生存率依然只有25% 。在所有乳腺癌类型中，HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占比近三分之二，是最常见的乳腺癌类型。随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，尤其是与内分泌治疗相结合，HR+乳腺癌的治疗方式发生了显著改变。

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细胞周期依赖性激酶CDK4和CDK6是细胞周期的核心调节因子，通过与D型环蛋白结合，促进视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）的磷酸化，从而推动细胞从G1期进入S期，加速细胞增殖。在HR+/HER2-乳腺癌中，CDK4/6活性与雌激素受体（ER）信号通路密切相连。ER信号激活后，CDK4/6的活性增加，肿瘤细胞因此得以快速增殖。而CDK4/6抑制剂则通过阻断CDK4/6的活性，抑制RB1磷酸化，从而有效地抑制肿瘤细胞的增殖。

目前，全球已批准5款CDK4/6抑制剂上市，包括辉瑞的Palbociclib、诺华/大冢的Ribociclib、礼来的Abemaciclib、G1/先声的Trilaciclib和恒瑞的达尔西利。其中，以辉瑞的Palbociclib为代表的药物在市场上占据主导地位，2022年销售额达51.2亿美元，反映出其在HR+乳腺癌治疗中的广泛应用和重要性。

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CDK4/6抑制剂的耐药机制

尽管CDK4/6抑制剂在治疗中效果显著，但不可避免的原发性或获得性耐药问题仍然是一个挑战。研究发现，RB1基因的缺失是导致CDK4/6抑制剂耐药的主要机制之一。在HR+/HER2-乳腺癌中，CDK4/6抑制剂正是通过阻止RB1的磷酸化发挥抑制作用，因此RB1基因的缺失会使该疗法失去靶点，无法有效抑制细胞周期的进展，细胞仍可继续进入S期并快速增殖。此外，Aurka激酶的异常表达、CDK6基因扩增和FGFR1过表达等也被认为是CDK4/6抑制剂耐药的潜在机制。

临床数据显示，约10% 的患者在使用CDK4/6抑制剂治疗后会发生RB1基因双拷贝突变或缺失，而接受单一内分泌治疗的患者中则未见此类现象，进一步证实了RB1基因缺失在耐药性形成中的重要性。

为助力靶向HR+/HER2 -乳腺癌的药物研发，康源博创建立了T47D-RB1-KO细胞株模型。体外药效试验证实，与亲代细胞相比，这些RB1敲除的细胞对Palbociclib和Abemaciclib均表现出显著的耐药性。这一模型为探索CDK4/6抑制剂耐药机制提供了理想的实验工具，并为开发靶向HR+/HER2-乳腺癌的新药提供了技术支持。欢迎联系康源博创获取更多相关信息。

RB1敲除细胞株验证：

药效验证耐药：

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DNA测序验证RB1敲除：T47D-RB1-KO

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参考文献：

1. Morrison L, Loibl S, Turner NC. The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):89-105.

2. Xia-qing Xu, Xiao-hui Pan, Ting-ting Wang, Jian Wang, Bo Yang, Qiao-jun He & Ling Ding. Intrinsic and acquired resistance to CDK4/6 inhibitors and potential overcoming strategies. Acta Pharmacologica Sinica volume 42, pages171–178 (2021).

3. Xueqing Wang, Shanshan Zhao, Qinghan Xin, Yunkun Zhang, Kainan Wang & Man Li. Recent progress of CDK4/6 inhibitors’ current practice in breast cancer. Cancer Gene Therapy volume 31, pages1283–1291 (2024).

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