重新看待乳腺癌基因检测

        以前提到乳腺癌基因检测，第一反应就是查遗传，看有没有遗传性基因突变，如BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、PTEN、TP53基因突变等[1]；再有就是做多基因表达谱检测看乳腺癌术后风险（如21基因检测），若结果提示风险高需要加做辅助化疗；再多也就在免疫组化之后，对于Her2两个加号的个体加做Her2基因扩增的检测（比如做FISH）。先前整体乳腺癌基因检测的使用比较有限。

        近几年随着新药陆续上市，新学术研究成果的发表、国内外指南和共识的更新，我们有必要重新看待乳腺癌基因检测的应用了。

        最近正式发布的《实体瘤分子残留病灶检测共识》[2]中指出：在乳腺癌中，有充分证据表明MRD具有预后分层作用，临床价值较明确（2A类）。乳腺癌各个亚型的研究一致表明，MRD阴性患者具有更好的预后，而MRD阳性患者需要强化治疗以改善生存。

        乳腺癌术后除了用多基因表达谱检测评估是否添加辅助化疗的应用外，2022年3月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥拉帕利用于接受过新辅助或辅助化疗且有致病性或可能致病性胚系BRCA基因突变，Her2阴性高危早期成人乳腺癌患者的辅助治疗[3]。

        2019年5月24日，FDA批准Alpelisib（阿培利司）与氟维司群联合应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR阳性Her-2阴性，Pik3ca基因突变的晚期乳腺癌男性和绝经后女性患者[4]。以上人群使用Alpelisib联合氟维司群的中位PFS为11.0个月，安慰剂加氟维司群的中位PFS为5.7个月，而不具有Pik3ca突变的患者中未观察到PFS的获益。

        2023年11月16日，FDA批准Capivasertib（卡帕塞替尼）联合氟维司群用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（Her2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者至少有一个PIK3CA或AKT1或PTEN基因突变并且接受过至少一种基于内分泌治疗方案后出现进展或在完成辅助内分泌治疗后12个月内出现复发[5]。以上人群使用Capivasertib联合氟维司群的中位PFS为7.3个月，安慰剂加氟维司群的中位PFS为3.1个月，研究表明，总体人群中的PFS差异主要归因于肿瘤具有 PIK3CA或AKT1或PTEN基因突变。            2023年1月27日，FDA批准Elacestrant（艾拉司群）用于既往接受过至少一种内分泌治疗后出现进展的ER阳性、Her2 阴性、ESR1基因突变的晚期或转移性绝经后女性或成年男性乳腺癌患者[6]。携带ESR1突变的患者中Elacestrant 组的中位PFS为3.8个月，而氟维司群或芳香酶抑制剂组的中位PFS为1.9个月，相比PFS的改善主要归因于ESR1基因突变。

        2024年10月10日，FDA批准了Inavolisib（伊那利塞）与哌柏西利和氟维司群联合用于治疗内分泌耐药，Pik3ca基因突变，激素受体（HR) 阳性，人表皮生长因子受体2(Her2) 阴性的局部晚期或转移性成人乳腺癌患者，这部分患者是在辅助内分泌治疗时复发或完成辅助内分泌治疗后复发的[7]。Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组的中位PFS为15.0个月，安慰剂+哌柏西利+氟维司群组的中位PFS为7.3个月。

        以上药物出来之后，我们发现PIK3CA、AKT1、PTEN、ESR1如今成了内分泌治疗耐药乳腺癌患者需要检测的基因了，再回来梳理CSCO和NCCN指南，看看其他需要检测的分子标志物。

        2018年1月12日，FDA批准奥拉帕利用于治疗携带致病或可能致病的BRCA基因胚系突变、Her2阴性转移性乳腺癌患者，这些患者已接受过新辅助化疗、辅助化疗或姑息化疗。这是FDA批准的第一个针对BRCA基因胚系突变，Her2阴性转移性乳腺癌患者的治疗方法，这部分人群中若激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者应已接受过内分泌治疗或被认为不适合内分泌治疗。这部分人群中奥拉帕利组和化疗组（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）的中位PFS分别为7.0个月和4.2个月[8]。

        NCCN指南中提到了BRCA1/2基因体细胞突变和PALB2基因胚系突变，可以使用奥拉帕利。找了一下原文，在转移性乳腺癌患者的后线治疗中，奥拉帕利在PALB2基因胚系突变患者中的缓解率为82% ，无进展生存时间是13.3个月；奥拉帕利在BRCA1/2基因体细胞突变患者中的缓解率为50% ，无进展生存期为6.3个月[9]。

        NCCN指南中指出有NTRK基因融合可以使用拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼，有RET基因融合可以使用塞普替尼，微卫星高度不稳定（MSI-H）的人群可以使用免疫治疗，肿瘤突变负荷（TMB）值大于等于10个突变/Mb的人群也可以考虑免疫治疗。另外还有个Her2（或erbb2）基因的激活突变，注意不是基因数量变多的基因扩增，而是单个基因变异之后被激活了，这种变异可以考虑来那替尼±氟维司群、来那替尼±曲妥珠单抗或者氟维司群的方案[10]。总之，如今乳腺癌基因检测应受到大家更多的关注了，当然国内外指南的差异和药物可及性问题也需要大家各自根据自身情况进行合理选择。

参考文献：

1.中国研究型医院学会乳腺专业委员会中国女性乳腺癌筛查指南制定专家组.中国女性乳腺癌筛查指南(2022年版)[J]. 中华肿瘤杂志2022年1月第44卷第1期.

2.中华医学会病理学分会、国家病理质控中心.实体瘤分子残留病灶检测共识[J].中华病理学杂志2024年11月第53卷第11期.

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-adjuvant-treatment-high-risk-early-breast-cancer

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-alpelisib-metastatic-breast-cancer

5.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib-fulvestrant-breast-cancer

6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-Her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer

7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-Pik3ca-mutated-hr-positive

8.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-germline-brca-mutated-metastatic-breast-cancer

9.https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.02151

10.2024.V4NCCN乳腺癌指南