ALK笔记：G1202R

7.3术后一个月随访，基因检测报告同一天出来，看到报告前有一点侥幸心理，希望没有耐药突变继续阿来替尼，或是阿来常见的耐药突变L1196M，I1171N/T/S，V1180L，可以用二代序贯二代的方法继续使用布格替尼或塞瑞替尼。看到G1202R，在电梯里叹了一口气，该来的还是会来的，上帝就是这么安排的。

在6楼等方主任门诊的时候，我告诉老张，方老头会建议换药洛拉替尼，韩主任也会建议换洛拉替尼的。结果一不小心被说中了，方主任看到基因检测报告建议更换洛拉，没有给出其他建议，然后就开始让助理医生开药。韩主任门诊给加了号，才能在同一天同时看外科和内科专家门诊，韩主任是内科大咖，比外科更肯定的建议更换洛拉替尼。想到洛拉后四代药还遥遥无期，我问是否可以先用术后化疗的方法，被韩主任否了，转身叫助理医生开洛拉。

第一盒洛拉替尼，拍照留念~

确定了阿来耐药，第一步是尽快安排脑核磁增强检查，最近一次的脑部检查是3月16日，预约了7.14的脑核磁检查，报告正常。

中午和病友聊的时候，病友问了我一个问题，说你家6mm小结节手术探测检出耐药突变，虽然是及时发现了G1202R，需要更换洛拉替尼，这不缩短了一线阿来的用药时间了吗？听起来很有道理的样子，一般小病灶多是随访观察，病灶越小增长越慢，我家阿来吃了5年半，术后CR，如果没做检测，把一线阿来用到极致，看起来也不错，这么一算还真是亏大了。

实际上当发现房间里有一只蟑螂的时候，房间里可能已经有很多蟑螂了。原发病灶在右上叶背段到左下叶背段，意味着更大范围的扩散，血行转移和不可见病灶的增加，早发现早治疗没有问题，通常PFS（无病生存期）表示药物的治疗效果，OS（生存期）才是患者获益指标。从全病程来看，我们没有必要为了争取阿来替尼的PFS数据而牺牲OS获益。

关键时候信任医生。在主治医生的诊疗意见之外，我们开始积极寻求第二诊疗建议，以便优化方案，取得最佳治疗效果。

0703 上海胸科医院/胸外科/方文涛：洛拉替尼

0703 上海胸科医院/呼吸内科/韩宝惠：洛拉替尼

0705 上海肺科医院/肿瘤科/周彩存：洛拉替尼

0705 上海肺科医院/肿瘤综合门诊/徐晓玲：洛拉替尼

0708 上海肿瘤医院/肿瘤科/赵新旻：布格替尼90mg

0709 上海第六人民医院/肿瘤内科/沈赞：洛拉替尼

0711 上海瑞金医院/呼吸内科/王晓裴：对比两次手术病例，明确是否复发预约MDT会诊

0712 上海瑞金医院古北分院/呼吸内科/项轶：洛拉替尼或阿来替尼联合化疗

0714 XX市医院/呼吸内科/李X：联合治疗，调整治疗方案

0715 XX市第一人民医院新院区/肿瘤科门诊/杨X：洛拉替尼

0717 江苏省肿瘤医院/肿瘤内科/史美祺：洛拉替尼

0718 江苏省人民医院/肿瘤科/郭人花：洛拉替尼

在已经明确了G1202R耐药的情况下，专家医生们的意见倾向于更换为洛拉替尼。

好吧，开始翻指南~

最新的NCCN版本是V2024.7，ALK融合的晚期治疗是P27和P28，第28页描述了一线靶向治疗进展后的处理方法，分为有症状和无症状，我家情况符合前者，后续治疗方法为：考虑对局限的病变进行局部治疗（SABR或手术），或继续使用原来的靶向药，或更换为洛拉替尼。

CSCO2024指南中ALK融合晚期治疗是P20和P21，一线靶向治疗进展后分为寡进展（或CNS进展）和广泛进展，按图索骥，我家情况符合前者，指南建议为原靶向药治疗 局部治疗。

在指南的注释部分给出了寡进展的说明，限定在3-5个进展部位，如果确认为寡进展，NCCN和CSCO倾向于局部治疗后继续原治疗方案，广泛进展则换洛拉替尼。

基于病情现状和全病程管理，我的一些想法：

优势分析：

1.CT和脑核磁报告描述中暂时没有可测量的靶病灶

2.CEA不算敏感，可以作为参考，目前在正常区间

3.5月份的PETCT无明显异常吸收值，SUVmax=2.3

4.术后无靶病灶，局限在胸腔内转移，无脑转移，无远处转移，肿瘤负荷小

5.术后病理报告KI67值约3%，距离胸膜0.2cm，切缘未见肿瘤累及

6.体感良好，无明显症状

7.基因检测结果无TP53突变，ALK继发性耐药机制单一，未检测到旁路激活，病理转化，复合耐药等其他复杂耐药机制

8.发现早，新发小结节4mm时发现，6mm时通过微创手术探查方式检查出G1202R耐药突变，为后续确认治疗方案和盲试留下了足够的时间窗口

劣势分析：

1.G1202R是ALK激酶域溶剂前沿突变（溶剂前沿是激酶表面许多抑制剂附着的区域），发生比例高，且高度耐药

2.阿来替尼对G1202R的IC50值非常高，继续阿来相当于空窗，并排除阿来替尼加量的方法，实际上即便不是G1202R耐药，阿来替尼加量也不是应对耐药好的方法

3.布格替尼对G1202R中度敏感，但同时也是布格替尼的耐药突变点位，在实际的ALK治疗中布格替尼并不能有效抑制G1202R，即使加量也不行，在联合化疗时，受化疗效果影响，并不能确定布格替尼对G1202R有效

4.ALK靶向药虽多，目前针对G1202R的靶向药选择较少，仅有洛拉替尼和伊鲁阿克可用（TGRX-326国产类似三代药试验组等），伊鲁阿克被认为是有三代药靶点的二代药，首选会是洛拉替尼。

5.TPX-0131，NVL-655，吉列替尼等新一代药物对G1202R的IC50值远低于洛拉替尼，表现出对G1202R的敏感性优于洛拉替尼，考虑到药物可及性和后线用药，暂时不会尝试用这些药物。

TPX-0131可用于G1202R的耐药治疗，且敏感性优于洛拉替尼，但实际上TPX-0131早已折戟沉沙

NVL-655可用于G1202R的耐药治疗，且IC50值非常低，目前药物不可及

因为已经手术切除了靶病灶，做过局部治疗，考虑全身治疗方案如下：

1.洛拉替尼

2.阿来替尼 化疗

3.布格替尼 化疗

4.靶向轮换，洛拉和布格替尼的轮换维持治疗

5.免疫治疗将无助于ALK 的耐药后治疗

洛拉替尼无疑是最优方案。

洛拉替尼对G1202R耐药有效率高，治疗效果好，有充分的临床证据和指南推荐，遵循好药先用的原则，能够控制肿瘤扩散和病情进展，整体副作用不大可耐受，虽然二线用药不及一线数据那么闪耀，及时使用预期会有生存期获益。

硬币总会有它的另一面。洛拉替尼作为ALK靶向治疗的保底药，是ALK最后一道强大的屏护，洛拉之后再无钻石。

来自辉瑞官网的洛拉二线数据，mPFS约为7.3个月，这是一个令人遗憾的数字。在ALK病例观测中可以发现，洛拉替尼有着超强的入脑治疗效果，但是对肝转和骨转的治疗效果一般，由于二代药耐药机制复杂，有部分ALK病友后线使用洛拉是无效的。

不同的靶向药产生了不同比例的耐药突变，有研究数据显示：21% 的色瑞替尼、29% 的阿来替尼和 43% 的布格替尼治疗进展患者存在 G1202R 突变，只有 2% 的克唑替尼样本中发现了 G1202R 突变。因为靶向药作用于ALK蛋白激酶而不会改变基因，不同比例耐药突变的出现，引申出了第二个问题：耐药突变是早已经存在还是靶向治疗后诱导的结果？

让我担心的是，劳拉替尼进展后更容易出现双重或多重复合耐药突变，过早的换药，洛拉替尼可能诱导了复合耐药的发生，而局部治疗和化疗会避开这种情况。

阿来替尼联合化疗细分中有二种方法：1.培美 顺铂，继续阿来替尼治疗；2.继续阿来替尼，节拍化疗。配合随访和局部治疗，尽量争取一线阿来的PFS2。靶向联合化疗像开盲盒，我们不清楚肿瘤的实际扩散程度和化疗对G1202R的控制情况，有机会时不应该放弃尝试。

既然阿来替尼对G1202R绝缘，而布格替尼又是中度敏感，是否可以考虑把阿来联合化疗替换为布格替尼 化疗呢。我给@逄老师发了信息，他家在治疗中主要使用了布格替尼，对布格替尼有更多的了解。逄老师不同意我换药，布格替尼对G1202R并不能有效控制，换药越多后面耐药越复杂，而且布格替尼本身间质性肺炎和复合耐药的概率略高于其他靶向药。

不考虑第4种方案，仅仅是因为我不喜欢ALK靶向轮换。

好吧，回到7月3日第一次看到G1202R的时候，我知道第一选择会是换药洛拉替尼，开始飞快的思索如何不用洛拉替尼的方法。我不确定离经叛道是否能够到达罗马，不确定选择是对还是错，也不确定是否能够获益。任何的选择都有机会成本，一念起万水千山，一念灭沧海桑田。

7.18 提前一周开始服用叶酸

7.24 预处理

7.25 培美 顺铂一化

继续服用阿来替尼未停用

洛拉替尼躺着吃灰

二化后评估治疗效果，如果能维持治疗4化后会考虑继续带铂到6化，然后开始阿来替尼 培美 贝伐维持治疗，4化或6化去铂后会按照空窗治疗，参考药物假期的方法，随访跟进肿标，MRD和影像检查，早发现早治疗。期间计划到上海细胞治疗集团咨询，是否适用于细胞免疫治疗辅助。

前路渺茫，暗自祈祷。

关于G1202R的小结：

1.基因检测报告上的G1202R

G1202R突变位于ALK基因的23号外显子处，激酶域溶剂前沿位置，是激酶表面许多抑制剂附着的区域

c.3604G>A：c-基因序列，ALK基因第3604位核苷酸碱基由鸟嘌呤G突变为腺嘌呤A

p.Gly1202Arg：p-氨基酸序列，ALK基因的第1202位氨基酸由甘氨酸G突变为精氨酸R

碱基突变后导致相应部位氨基酸改变，蛋白质构象变化，形成空间位阻，干扰TKI与靶点的结合，导致获得性耐药【第一张图片】

2.G2102R耐药后出现的比例

在ALK继发性耐药中，G1202R突变占比34%-60%，约有一半的ALK病友会遇见G1202R

3.亚型的影响

在EML4-ALK融合亚型中，V3[E6:A20]耐药出现G1202R的比例远高于其他亚型，我家确诊就是V3亚型

同时V3亚型对三代洛拉替尼最敏感，同比V1有统计学差异

抗癌路上不孤单，最后特别致谢：

感谢在7月遇到的每位专家医生，在困难的时候给予的专业指导和帮助

感谢ALK 病友圈新老病友们的关心和安慰

感谢@逄老师，@否极泰来，@鱼酱，@左耳右耳，@瓶子的帮助和讨论