BRAF非V600突变能不能用靶向药？

辰2006

来源:觅健 2024-08-01 22:57:03

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关键词：曲美替尼非小细胞肺癌EGFR

在帮病友看基因报告的过程中，经常会碰见BRAF非V600突变。Claire Tissot等人的一项回顾性研究纳入了80例BRAF突变非小细胞肺癌，其中42例（53% ）为V600E，38例（48% ）为非V600E[1]。这和我们平时观察到的情况类似，BRAF非V600突变在肺癌里面是经常碰见的，当然其他癌种中BRAF非V600突变也时有碰见。

BRAF非V600突变靶向药到底能不能用，效果如何？对此，指南并没有给出明确说明，大家的意见会有些分歧，在此辰老师对相关资料进行了查询汇总，以供大家参考讨论。

BRAF非V600突变很多，在讨论疗效前我们需要先确认对应的突变是否有意义。可以通过基因报告上的变异分类或者让专业人员帮忙在数据库进行查询来确认突变的有效性。对于明确没有意义的四类变异或者意义不明确的三类变异不在今天讨论的范围内。

以往的研究基于信号通路机制和激酶活性情况把BRAF突变分为三类[2]：

I类为非RAS依赖性单体，具有很高的BRAF激酶活性，这一类仅包括 BRAF V600相关突变，主要有BRAF基因V600E/K/D/R/G等，通常达拉非尼联合曲美替尼有较好效果。

II类为非RAS依赖性二聚体，具有中或高BRAF激酶活性，这类突变涉及600位点以外的密码子，主要有：R462I、I463S、G464V/E/R、G469V/S/R/E/A/L、E586K、F595L、G596V、L597V/S/Q /R、A598V、T599I、K601E/N/T、A727V、T599dup、BRAF基因融合、BRAF基因框内缺失等。

III类为RAS依赖性二聚体，激酶活性受损，这类突变需要上游激活MAPK通路来参与肿瘤的发生，III类BRAF突变经常和MAPK途径上游的其他基因突变一起发生，比如NF1基因失活、激活的RAS基因突变或受体酪氨酸激酶 (RTK) 激活。这类变异位点主要有：D287Y、G466V/L/E/A/R、G469E、S467A/E/L、K483M、N581Y/S/I、D594Y/N/G/E/H/A、G596A/C/D/R等。

II类和III类BRAF非V600突变的种类繁多，即使同类型里面的不同位点变异可能对靶向药物的疗效也有较大差异的。关于BRAF非V600突变靶向疗效目前主要以一些小规模的研究或者案例报道为主。接下来我们来看看相关的文献情况。

J Mazieres等研究维莫非尼单药治疗对BRAF V600突变的非小细胞肺癌有效，但对BRAF非V600突变非小细胞肺癌无效[3]。

Douglas B Johnson等研究显示实体瘤中单药曲美替尼对携带BRAF非V600 突变的转移性癌症患者临床活性率较低，中位无进展生存期 (PFS) 为 1.8 个月，中位总生存期为 5.7 个月[4]。

Caroline A. Nebhan等人研究曲美替尼对携带BRAF非 V600 突变和BRAF融合的黑色素瘤患者中表现出相当大的活性，中位无进展生存期 (PFS) 为 7.3 个月[5]。

Rona Yaeger等人研究发现EGFR抗体药物如西妥昔单抗，对2类BRAF突变的转移性结直肠癌治疗效果较差，而在3类BRAF 突变的结直肠癌中有很大一部分对EGFR抗体治疗有反应。患有3类BRAF突变的结肠直肠癌患者应考虑接受抗EGFR抗体治疗[6]，这一点可能是因为EGFR是这类BRAF上游激活RAS的关键信号，而这类BRAF是RAS依赖的突变，因此阻断了EGFR对治疗有效。

Faye M. Johnson等报道一名BRAF Y472C突变非小细胞肺癌患者在接受达沙替尼治疗后，完全缓解持续4年以上[7]，他们进一步的研究表明在使用多靶点激酶抑制剂达沙替尼治疗时，可能对激酶失活的BRAF突变非小细胞肺癌细胞具有抑制作用[8]。达沙替尼治疗非小细胞肺癌的案例很少见，文中提到达沙替尼可以抑制BRAF细胞中的CRAF，有可能这是达沙替尼起作用的重要原因。激酶失活的BRAF突变需要和CRAF形成二聚体然后依赖RAS激活才能促进细胞增殖。另外达沙替尼拥有BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2、PDGFR-β等众多靶点，可能一定程度也会抑制前序通路对RAS的激活，从而起到抗癌作用，当然这一切需要更多的研究来支持。

Sereno, María等人报道一位BRAF G469R非小细胞肺癌患者，在后线治疗中使用索拉非尼持续缓解6个月[9]。按照上面达沙替尼的逻辑，索拉非尼对此类突变有一定疗效也是不足为奇的，因为索拉非尼拥有CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β等靶点。

Marcelo V. Negrao等人研究三名患者接受了MEK联合或不联合BRAF抑制剂治疗的非小细胞肺癌，携带G469V和D594G突变的患者没有反应，而携带 L597R 突变的患者对达拉非尼联合曲美替尼有持久的反应[10]。

Anna Grenda等人报道一位有BRAF基因D594G和NF1基因R461*突变的晚期肺鳞癌病人，使用达拉非尼联合曲美替尼治疗，病情稳定持续5个月[11]。和前一个案例比较，有可能上一个案例里面携带D594G突变的患者还有其他突变或者因素干扰了药物的疗效，所以前者效果不佳。

Lan Jiang等报道一例携带BRAF基因T599dup（dup是重复的意思，其实可以理解为599位子多了一个或者插入了一个T苏氨基酸）突变的非小细胞肺癌患者，达拉非尼+曲美替尼联合治疗有效，PFS是8个月[12]。

Katherine E. Miller等报道一位神经节胶质瘤患者携带BRAF基因T599dup突变，接受达拉非尼和曲美替尼治疗15个月，病情持续稳定[13]。我自己之前碰见的一位BRAF基因T599dup的肺腺癌朋友，实际使用达拉非尼+曲美替尼获益了两年半的。

Dagogo 报道了一例BRAF G469A突变的非小细胞肺癌患者，对达拉非尼和曲美替尼联合治疗有效，持续控制6个月[14]。

Po-Lan Su等人报道了一例BRAF K601E突变的肺腺癌患者，接受达拉非尼和曲美替尼治疗9个月，疗效持久[15]。

Roxana Reyes等人报道了一例G469A和W604C两个非V600E BRAF同时突变的肺腺癌对达拉非尼和曲美替尼联合治疗敏感，随访第15个月时还在持续获益[16]。

Ming-Sound Tsao等人研究的细胞实验表明EGFR TKI比如吉非替尼、奥希替尼可以抑制携带BRAF G469V突变的非小细胞肺癌[17]，这一点可能和上面肠癌里面的研究有点类似，阻断前序信号的激发来阻断RAS的激活从而抑制细胞分裂。

Amir Noeparast等人进行了体外研究，表明导致激酶活性高或受损的非V600 BRAF突变，对达拉非尼单药治疗效果较弱，而对达拉非尼和曲美替尼联合治疗的敏感性增加[18]。

案例报道有很多，以上是辰老师相对随机查到的文献，也是比较有代表性的。从整体现有的BRAF非V600突变的研究结果来看：对于BRAF非V600突变不同癌种对靶向药物的敏感性情况是有所不同的，其中BRAF非V600突变的黑色素瘤可能靶向药物的有效率高些；不同类型的BRAF非V600突变甚至同一类型不同位点BRAF非V600突变对不同药物的敏感性差异也较大；总体目前现有的案例和可获取的药物种类来看，单药靶向治疗往往对BRAF非V600突变疗效一般，达拉非尼联合曲美替尼的方案可能是BRAF非V600突变类患者比较有可能获益的方案，在没有合适方案的选择时候可能这种联合是不错的备选方案；关于多靶点激酶抑制剂类药物对BRAF非V600突变的疗效，需要更多的研究支持。

写在最后，因为BRAF非V600突变在常见的PCR检测方法中一般不涉及，如果考虑把BRAF非V600突变也涉及进来，在基因检测的时候务必选择目前主流的NGS（二代测序）法来做基因检测。