Onapristone（ONA）是一种黄体酮受体（PR）拮抗剂，可阻止PR介%E

目前正在转移性乳腺癌（MBC）以及其他激素依赖性癌症中评价ONA。最近，激素受体阳性晚期乳腺癌引入细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗作为一线治疗，扩大了激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌的治疗选择。而且，选择性PI3K抑制剂alpelisib（ALP）已被批准用于治疗PIK3CA突变的内分泌耐药MBC。本研究的目的是评价ER和PR阳性乳腺癌建立的不同PDX模型中，ONA联合氟维司群（FUL）和哌柏西利（PAL）或ALP的疗效。

从原发肿瘤或内分泌治疗进展肿瘤患者骨转移灶活检建立PDX模型。在17个PDX模型中通过免疫组织化学（IHC）和免疫印迹（WB）分析ER和PR表达。在2项ER +/PR + PDX研究中检测了onapristone单药或与FUL和PAL联合的抗肿瘤活性，而在1项PIK3CA突变的PDX研究中检测了与ALP + FUL联合的抗肿瘤活性。分别通过WB和原位接近连接试验（PLA）分析治疗肿瘤中PR和ER-PR相互作用的磷酸化。

在原发性乳腺癌建立的1/9 PDX和骨转移建立的4/8 PDX中发现PR表达。在2种骨转移PDX中检测ONA体内活性：PDX BC1101（PR低）和BC1117（PR高）。BC1101表现为FGFR1和CCND1基因的扩增，而BC1117存在PIK3CA基因的激活突变。在低PR PDX BC1101中，ONA单药治疗和联合治疗均无效。相反，在PR高表达的PDX BC1117中，ONA单药治疗降低了肿瘤生长。与FUL + PAL相比，ONA + FUL + PAL组合的抗肿瘤活性显著增加，大多数异种移植物显示肿瘤消退。在FUL、ONA + FUL和ONA + FUL + PAL处理的肿瘤中PR和磷酸化PR的表达被抑制。在ONA + FUL±PAL处理的异种移植物中，通过原位PLA试验分析的ER和PR之间的相互作用受到抑制。最后，ONA + FUL + ALP三联组合治疗也能够提高疗效，明显高于FUL + ALP组合。处理的异种移植物的RNAseq分析正在进行中，以确定不同处理组中的转录组变化。

总之，研究表明，在高PR表达的MBC来源的PDX模型中，ONA改善了使用CDK4/6或PI3K抑制剂内分泌治疗的反应。