专家观点：肿瘤进展不可怕，吴主任教你跨过耐药难关

最近有位病友通过基因检测发现自己原来是RET突变，终于用上了靶向治疗。可是才回家用了两周的药，他整日唉声叹气，吃不好，睡不着。一打听才知道，病友说：“这靶向药疗效确实好，但是我听人家说靶向药用久了会耐药，我就担心以后耐药了怎么办。”于是，我们邀请到厦门大学附属第一医院肿瘤内科吴敬勋主任。来给大家讲一讲肿瘤进展如何应对，靶向药耐药怎么办，解答大家的疑问，消除患者的焦虑。

一、肿瘤进展分情况，做好这些降低进展风险

一般通过什么检查方法来判断肿瘤进展？

吴敬勋主任：一般来说有几种判断肿瘤疗效的检测方法。

第一，可以通过患者的症状直接去做出一些判断，非常直观，也非常的及时。因为每个人的感受可能每天都是不一样的。

第二，看肿瘤标志物，就是抽血检查一些指标，这个手段相对比较客观，但是也存在一定的问题，比如，不同的医院和设备检测结果可能不一样。其次是，肿瘤标志物存在半衰期（当肿瘤指标浓度下降到一半的时间，称为“半衰期），也就是肿瘤指标检测结果有一定的滞后性，跟患者病情不一定存在着非常及时的关系。比如说，肿瘤刚开始缩小，但是肿瘤标志物并不会马上下降，因为每一个肿瘤标志物它都存在代谢的过程，它被代谢需要一定时间。

所以仅仅根据患者症状或肿瘤标志物来判断肿瘤进展都存在一定的问题，一是太主观了，它们并不是一个客观的指标，比如说病人的症状是否缓解只有他自己知道，我们无法客观评价，所以我们医生其实对于患者病情是否进展的判断会采用更客观的一个指标，叫做RECIST标准。

第三，RECIST标准主要是基于肿瘤客观的影像学评估，去看肿瘤是否出现了一个增大或者缩小或新增，并根据增大缩小的幅度给患者的治疗结果做判断。一般来说，RECIST标准分为以下类型：
1. 完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。所有目标病灶均须评价。
2. 部分缓解（PR）：如果经过治疗之后靶病灶的长径总和缩小超过30%，即为“疾病缓解”

3. 疾病稳定（SD）：如果经过治疗之后靶病灶的长径总和在增大20%和缩小30%之间，即为“疾病稳定”

4. 疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。

除此之外，我们还会做脑部的磁共振、骨扫描，来协助判断患者病情变化，这些就是医生判断肿瘤是否进展的最终标准。同时还要结合评估患者的肿瘤标志物和症状进行评估。但是CT客观的影像学评价是我们参考的最重要指标。

肺癌进展分哪些情况？

吴敬勋主任：肿瘤的进展，分为缓慢进展、爆发进展、局部进展。

1. 缓慢进展：患者复查发现原发肿瘤只是在缓慢增大，但没有查出新的转移病灶，患者原有的症状也没有明显加重，那么就可能属于缓慢进展；

参考标准：

疾病控制≥6 个月

与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加（≤2 分）

症状评分≤1

2. 局部进展：患者的原发肿瘤增大并不明显，但出现了非脑转移灶的病情有限进展，或孤立性的脑转移灶进展，从而疾病整体被判定为病情进展；

参考标准：

疾病控制≥3 个月

孤立性颅外进展或颅内进展

症状评分≤1

3.爆发进展：患者的原发肿瘤会迅速增大，患者在检查时除了肿瘤增大，还可能会发现新的症状也明显加重，那么属于疾病爆发进展；

参考标准：

疾病控制≥3 个月

与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加（＞2 分）

症状评分＝2

注：

症状评分：没有症状计分为0，症状没有变化计分1，症状加重计分为2

肿瘤负荷评分：以非靶灶评分为代表，病变进展、新出现胸内病变、新出现胸外病变、恶性胸腔积液四种情况各为1分，总分为4分。

患者应怎样做来降低进展的风险？

吴敬勋主任：

1.配合医生，规律服药，不要擅自减量、停药，或不小心漏服，避免出现因为没有规律服药导致病情的进展；

2.监测管理患者的不良反应，许多不良反应可以通过饮食、用药进行管理和改善，严重不良反应有时候会导致停药，所以要通过不良反应管理，尽量避免停药，降低进展风险；

3.定期复查随访、及时监测，早发现早诊治来降低疾病爆发进展的风险；

二、耐药并非无药可用，还有这些治疗方案

普拉替尼耐药后，一般有哪些治疗手段？

吴敬勋主任：目前来说，RET抑制剂的耐药机制还没有研究完善，根据已有研究已经发现了多种耐药机制。

一种是基于RET靶点变异，是RET抑制剂的一个重要耐药机制，发生比例约为10%到20%左右，已报道的RET抑制剂耐药机制包括溶剂前沿突变（RET G810）、屋顶突变（RET L730）、和铰链突变（RET Y806）等，这些耐药突变会破坏药物和蛋白作用结合点，使治疗无效。目前有LOXO 260，TPX-0046，APS03118等二代RET抑制剂在研发中。

还有一种耐药机制是旁路激活，如MET相关的耐药机制，可能会出现MET基因扩增导致耐药。对于这种其他靶点突变导致的耐药情况，RET抑制剂结合对应的靶点抑制剂或许是一种有效的治疗策略。

以及我们暂时未知的耐药机制，仍在不断探索中。

当发生耐药时，我们首先要搞清楚它的耐药机制是什么，如果耐药机制是能够继续用靶向药处理的，就选择靶向药治疗。如果没办法通过靶向药来解决，要看患者耐药后疾病进展的程度，考虑使用哪些治疗方案。

对于只有原发肿瘤缓慢增大的患者（缓慢进展），可以继续使用现有的靶向药，或者考虑靶向药+化疗联合使用；

对于局部进展的患者，可以考虑采用立体定向放疗、介入消融甚至是手术治疗的方式处理，如果患者是出现了颅内进展，还可以在上述手段的基础上，考虑全脑放疗；

对于爆发式进展的患者，就要转为化疗，并对转移病灶进行对症治疗。

对于已经不能通过靶向药来解决的患者，我们仍然可以考虑采用全身系统的治疗方案，比如采用化疗、抗血管生成药物或者是免疫治疗这些全身用药的方式解决耐药问题。

三、耐药不可怕，过度焦虑负担大

怎样正确看待“耐药“这个事情？应该以怎样的心态来面对肿瘤治疗？

吴敬勋主任：耐药很容易成为大家焦虑的一个点，大家还是要用平常心去看待耐药问题。我们在跟医生讨论这个问题的时候，其实希望得到的是医生一个对病情的客观分析，耐药这个问题，很容易成为大家焦虑的一个点。 

举一个例子，如果大家在治疗的时候总是想着耐药，就好像我们担心失眠的心理，晚上刚躺下去要睡觉，就一直想着我是不是会睡不着，这种心态的话，怎么可能睡得着呢？ 一直焦虑于会不会耐药这件事情，并不能对我们的治疗结果产生任何正面的影响，反而在无形中增加很大的心理负担。

我们患者用药其实需要关注的是用药之后的一些不良反应，用正确地心态对待不良反应，也不要因为不良反应出现而过度的焦虑，因为在肿瘤治疗过程中出现不良反应是正常的。 如何及时地解决不良反应，如何去降低不良反应的发生，从而更好地用药，让药物发挥它应有的疗效，才是我们患者需要关心的。

医生如果开具治疗方案了，就按照治疗方案进行一段时间，当中如果有问题，那就需要跟医生适当的沟通， 而不是焦虑没有发生的事情。 总之，患者要用更客观、更平常的这个心态去认识耐药问题。