这么多靶向药怎么选？专家带你把握疗效与安全性

科普君

来源:觅健 2022-12-13 11:21:21

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关键词：ALK克唑替尼阿来替尼脑转移ALK阳性

陶敏教授

苏州大学附属第一医院肿瘤科临床首席专家、主任医师、博士生导师

ALK抑制剂改变了ALK阳性非小细胞肺癌（下文简称NSCLC）患者的临床治疗格局，令患者得到更为长期的生存获益。目前已有多种ALK抑制剂问世，如一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、布格替尼和阿来替尼，以及三代洛拉替尼等。了解各类ALK抑制剂的疗效及不良反应特征，如：不良反应发生率，不同药物高发的不良反应，以及对患者的耐受性影响，有助于临床合理的选择用药。

本次我们诚邀苏州大学附属第一医院肿瘤科临床首席专家、主任医师陶敏教授，为大家解读ALK抑制剂（下文简称ALK TKI）的临床应用现状，以及不同药物表现出的不良反应特征和如何处理。

图片来源：觅健

选择哪代药物

Q1：目前多款ALK抑制剂为ALK阳性NSCLC患者带来了很多药物选择，您在临床工作中为ALK阳性NSCLC患者选用药物时，会考虑哪些影响因素呢？

陶敏教授

作为医生，为患者开具治疗药物时，考虑的最主要的是两个因素：

一是药物的疗效与安全性；

二是患者的经济承受能力。

目前ALK TKI已经是三代同堂，有很多药物可供选择。根据临床数据来看，二代药物的疗效是优于一代的，总体不良反应发生率也低。总的来说，二代药物的疗效和安全性都优于一代。

那么三代药物从目前的研究数据上来看，一线治疗的疗效比二代更好，获得的无进展生存时间可能最长，但其中枢神经系统的不良反应在应用要特别关注。

从经济角度讲，药物是否进入医保是影响临床应用的重要因素。一代药物上市早，已经进入了医保，早期使用一代药物的患者比较多。二代药物进入医保后，更多的患者选择作为一线治疗的药物。

ALK抑制剂的不良反应

Q2：不同的ALK抑制剂安全性各有特征，根据您的临床经验，每款药物有哪些常见的不良反应？

陶敏教授

目前国内上市的ALK TKI一共有6种。我在临床工作中，早期应用主要是一代克唑替尼，近几年主要应用二代药物，用得较多的是阿来替尼和塞瑞替尼，恩沙替尼上市较为晚，用得较少，布格替尼由于刚上市不久，还没有用过；三代的洛拉替尼，只用过两例病人（都是一、二代耐药的患者）。

总得来说最常见的不良反应是消化道相关的不良反应，比如恶心、呕吐，还有肝功能异常，在这些药物中都比较常见。二代、三代的总体不良反应会比一代药物轻些。

不同的药物还有其特殊的反应。在每种ALK TKI中不良反应发生率相对较高的特殊反应有：

克唑替尼：视觉异常
阿来替尼：贫血、肌痛和胆红素升高
塞瑞替尼：早期用药剂量是750mg空腹服，腹泻、呕吐、肝功能异常发生率高，甚至高于化疗；剂量改良为450mg随餐服后，这些不良反应发生率就明显降低了。
恩沙替尼：皮疹
布格替尼：肌酸膦酸升高，高血压，皮肤瘙痒和皮疹
洛拉替尼：高血脂（胆固醇、甘油三酯升高）、中枢神经系统异常（表现为认知障碍、情绪障碍、语言障碍）、体重增加。

不良反应案例

Q3：您在临床工作经验中，是否出现过让您印象深刻的不良反应事件呢？您是如何调整或解决的？

陶敏教授

ALT TKI的总体不良反应发生率是比较低的，明显低于化疗药物。印象比较深的是发生率较高的不良反应，如恶心呕吐，大多数患者经过合理治疗能缓解，仅少数需要调整剂量。克唑替尼发生肝功能异常的患者较多，也大多能控制，需要调整剂量的也不多。

印象比较深刻的一位患者是首先使用了一代药物克唑替尼，随后出现进展，改为使用二代药物了，阿来替尼和塞替尼都使用过了，疾病仍然有进展，后续使用了三代的洛拉替尼，因出现中枢神经系统等不良反应暂停了。

哪些毒副作用对患者依从性影响较高？

Q4：部分患者会因为不能耐受某些毒副作用，导致依从性降低。在您的临床经验中，哪些毒副作用对患者依从性影响较高？

陶敏教授

在常出现的不良反应中，患者往往比较容易接受没有症状的不良反应，比如肝功能异常，对于患者来说常没有明显的不适，会更容易耐受些，不过我们在临床上仍然会密切关注着，即便患者早期没有不适，依从性好，但随着持续用药这些反应还是会影响患者的身体导致不适。

影响生活质量的不良反应患者比较难以坚持。目前上市的6款ALK TKI的疗效不错，都比化疗效果好，用药时间比较持久，诸如恶心、呕吐、腹泻、皮疹等不良反应会持续地影响患者的生活质量，患者的依从性就会降低，可能会自己减量或停药。

所以，为了避免因不良反应造成的依从性减低，我们在临床用药前，一定会告知患者，有可能出现哪些反应，当出现这些反应时，患者要及时反馈给医生，及时管理并处理，以此提高患者的依从性，从而规范地用药。

如果患者有特殊的情况和要求，我们要根据情况调整用药。比如患者对形象有要求，我们会考虑避免使用易出现皮疹的药物；或者患者本身消化道就有问题，那么我们就要关注腹泻等不良反应等等。根据患者的个体情况，来选择合适的药物。

阿来替尼的疗效和安全性

Q5：在12月3日，ALESIA研究荣登ESMO ASIA 2022国际学术舞台，研究显示经过至少5年的随访，阿来替尼组患者中位无进展生存期（PFS）为41.6个月，且5年生存率（OS率）高达66.4%。且在长期随访中未观察到新的安全性问题，疗效及安全性表现都很不错。那么在真实世界，在您的临床工作经验中，阿来替尼的表现如何呢？与其他ALK抑制剂对比来看，安全性表现如何？

陶敏教授

根据临床研究结果，阿来替尼等四个二代药物的不良反应发生率都是比较低的。从我的临床经验来看，患者使用阿来替尼的疗效与安全性，基本和研究数据表现一致。不良反应发生率比较低，需要调整剂量，甚至中断用药的情况很少发生。相对来说出现比较多的不良反应是便秘，但是还是比较容易处理的。

部分患者先使用克唑替尼的，出现了肝功能异常，疾病进展后改用阿来替尼，其肝功能异常的情况都会有所改善。

脑转移如何选择用药

Q6：ALK阳性患者也是一个容易出现脑转移的患者群体。在您的临床工作经验中，治疗脑转移患者，为其选择药物上会考虑哪些因素？

陶敏教授

ALK阳性患者比起驱动基因阴性患者，脑转移发生概率确实更高。不过我们现有的ALK TKI对治疗脑转移都是比较有效的。相对来说，二代的疗效要优于一代，三代的疗效从临床研究数据上看更好，这或许与其特殊的分子结构有关，不过同时中枢神经方面的副作用比其他药物要大一些。

关于药物治疗脑转移的作用，我个人认为除了药物透过血脑屏障作用外，药物的疗效更为重要。因为脑转移发生后，血脑屏障已遭破坏。比如我有一位脑转移患者，已使用克唑替尼四年仍控制得很好。对ALK阳性的患者，克唑替尼的疗效比化疗好，二、三药物治疗脑转移的效果比克唑替尼好，不仅是因为二、三药物血脑屏障透过率高，更重要的是二、三药物的疗效（脑外）比克唑替尼更好。

不良反应处理建议

Q7：对于患者来说，克服药物的毒副作用，更好的提高他们的生活质量，提高患者依从性。那么对于一些常见的ALK抑制剂的不良反应，能否根据您的临床经验给患者一些处理建议？

陶敏教授

面对不良反应要做好两点，一是医生需要提高告知有可能出现的不良反应，让患者有心理准备；二是患者要做好自我监测，出现问题及时反馈给医生，尽早及时地处理，将反应控制在轻微的阶段，保证患者依从性不会下降。

主要的处理方法有：