一文读懂丨自身免疫性肝炎的实验室检查及影像学特点

来源:觅健 2022-08-29 15:39:18

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自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，具体病因不明。AIH多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为特点。过去认为AIH 是相当少见的疾病，随着近年来国内对AIH认识的加深以及自身抗体的检测和肝活检术的广泛开展，AIH的检出率也逐渐增加。AIH的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白Ｇ（IgG）血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等。早期诊断和恰当治疗可显著改善AIH患者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。本文主要介绍AIH的实验室检查及影像学特点，以期帮助进一步提高AIH的临床诊断。

AIH的实验室检查

最常见的AIH相关实验室异常包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的升高，其次为血清胆红素或碱性磷酸酶（ALP）水平升高，少数患者出现胆汁淤积。AIH患者血清球蛋白水平以IgG升高为主。AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和y-球蛋白水平，以判断治疗指征、评估免疫抑制剂疗效、监测病情和判断预后。AIH血清自身抗体主要为ANA、ASMA、抗-LKM-1和抗-LC-1。抗线粒体抗体（AMAs）主要与原发性胆汁性肝硬化（PBC）相关，偶尔可见于AIH患者。由于上述自身抗体特异性差，因此，某种自身抗体阳性并不能确诊AIH。

血清生化特点

AIH患者常规实验室检查应包括ALT或AST、ALP、白蛋白、r-球蛋白、IgG和胆红素。AIH患者最常见的生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变，包括非特异性的长期的AST和ALT活性升高，其次为血清胆红素或ALP水平升高。血清转氨酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病，也不能完全排除AIH诊断。病情严重或急性发作时血清胆红素水平可显著升高。值得注意的是，约1/3的AIH患者通常无症状，这些患者多为男性，其血清ALT水平明显低于有症状患者。ALP一般正常或轻度升高，对于高于正常上限2倍者，说明存在胆汁淤积，需要与病毒性肝炎、药物性肝损伤、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎（PSC）和重叠综合征鉴别。对于儿童患者，ALP水平升高可能源于生长期骨骼发育，因此γ-谷氨酰转移酶（γ-CT）是鉴别胆汁淤积疾病更好的指标，但γ-GT和ALP都不能辨别儿童AIH患者是否存在胆管病变。

血清免疫学特点

AIH血清免疫学特点为血清球蛋白水平升高，特别是以选择性IgG升高为主或γ-球蛋白水平升高，通常为正常水平的1.5倍以上。85%的AIH患者血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制剂治疗后见IgG水平的明显下降，可逐渐恢复正常。因此，该指标不仅有助于AIH诊断，对于监测疗效也具有重要参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。IgG4 是IgG的4个亚型之一，可作为IgG相关性疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎的血清学诊断标准之一，但在AIH中的价值尚不明确。AIH患者中血清IgM水平一般正常，血清IgA水平偶见升高。

自身抗体特点

根据AIH的诊断标准和分型依据，拟诊AIH的患者至少应该检测ANA、ASMA、抗-SLA/LP、抗-LKM-1抗-LC-1及ANCA等自身抗体，以及需要鉴别诊断的PBC和其他自身免疫病相关的多种自身抗体。

AIH相关自身抗体的常规筛查方法是IIF。根据国际自身免疫性肝炎组织（IAIHG）血清学检测委员会提出的AIH自身抗体检测指南，大鼠的肝、肾、胃组织切片组合作为抗体筛查的首选基质。利用这三种基质可以同时检测ANA、ASMA、抗-LKM-1、AMA及抗-LC-1。IAIHG 和AASLD推荐的血清样本的初始稀释倍数相同，成人为1:40；对儿童而言，检测ASMA ANA为1:20，抗-LKM-1为1:10。实际上，临床标本的检测可能依据不同厂家试剂的要求来决定其初始稀释倍数。我国主要采用两种稀释滴度系统，分别为2倍滴度系统（起始稀释度1:40，而后1:80、1: 160）和3.2倍滴度系统（起始稀释度1:100，而后1:320、1 ; 1000），不同稀释滴度系统之间的结果不具有固定的对应关系。ANA和ASMA滴度越高，支持自身免疫性疾病的可能性越大，如抗-SLA/LP抗体阳性则强力支持AIH诊断，尽管未进行肝穿。

ANA可以较容易在三种基质上鉴别出来，在鼠肝上可以呈现不同的荧光模型，核均质型（homogeneous）是AIH的常见荧光模型，核颗粒型（speckled）也常见。HEp-2细胞是检测ANA的标准基质，但血清样本在较低稀释倍数（1:40）的情况下，健康人群中ANA呈阳性的概率很高，所以在阳性结果的判读上需要谨慎，最好与特异性ANA自身抗体谱检测方法相结合。不管免疫荧光法检测ANA阳性与否，临床高度怀疑自身免疫性肝病的患者，建议进一步检测ANA中的特异性抗体，如抗-dsDNA、抗SSA/SSB、抗-gp210、抗-sp100等，以帮助临床诊断与鉴别诊断。

ASMA阳性血清可使大鼠肝、肾和胃的动脉血管壁着色。在鼠肾基质上，血管（vessels，V）、肾小球（glomeruli，G）或肾小管（tubules，T）都可以呈现能够加以甄别的荧光模型。与单独出现血管阳性反应相比，血管与肾小球“双阳”（VG）和血管、肾小球和肾小管“三阳"（VGT）对AIH的特异性更高，其中VGT 荧光模型最支持1型AIH的诊断。ASMA在鼠肾基质上的VGT荧光模型与在成纤维细胞上的“微丝”荧光反应关联程度很高，两者可视为抗纤维肌动蛋白抗体（anti-F-actin）阳性。近年来，采用大鼠胚胎胸主动脉的细胞系，即血管平滑肌47（VSM47）作为IIF检测基质，与传统基质鼠肝-肾-胃相比，检测ASMA的敏感度略低，但特异性相当，且更容易识别anti-F-actin，这种新的基质正在得到广泛的应用。

抗-LKM-1以肝细胞胞质和肾近端小管P3段强荧光染色为特点。在IF荧光片的判读上，因为抗-LKM-1和AMA在肝脏和肾都呈阳性反应，所以容易混淆，两者的主要区别在于抗-LKM-1的主要抗原分布在肾脏的近端小管，而AMA使富集线粒体的远端肾小管呈现强荧光反应；在鼠胃基质上，AMA使胃黏膜壁细胞呈颗粒型荧光，而抗-LKM-1对壁细胞无反应；在鼠肝组织切片上，AMA表现的肝细胞胞质荧光强度明显弱于抗-LKM-1。所以，综合肝、肾、胃3种基质的荧光特点应该能够比较准确地区分抗-LKM-1和AMA。虽然HEp-2细胞也能够用来识别AMA，但是在HEp-2细胞上AMA阳性与肝-肾-胃3种基质的判读结果并不总是一致，与特异性的AMA-M2检测结果也可能出现偏差，因而单独使用HEp-2检测AMA并不可取。

抗-LC-1使肝细胞胞质染色，荧光呈带状分布，静脉周围的肝细胞荧光染色最为明显。此外，肾小管也可以出现阳性反应。抗-LC-1可以单独存在，但通常与抗-LKM-1并存，在这种情况下，辨认抗-LC-1将会比较困难，因此，抗原特异性检测（如ELISA或免疫印迹法）对于准确鉴定抗-LKM-1和抗-LC-1显得尤为重要。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）在乙醇固定的中性粒细胞上的荧光模型有2种表现形式，即胞浆型的c-ANCA和核周染色的p-ANCA。对于AIH和PSC患者，ANCA呈非典型p-ANCA阳性，与经典的p-ANCA存在明显区别。在甲醛固定的中性粒细胞上，非典型p-ANCA仍能保持核周染色，而与系统性血管炎相关的p-ANCA则转变成C-ANCA荧光模型。这类非典型p-ANCA作用的靶抗原位于核膜，也称作核周型抗中性粒细胞核抗体（p-ANNA）。有报道称在1型AIH患者中的阳性率为50% ~ 96%，而绝大多数2型AIH患者为阴性。除了AIH 外，p-ANNA在PSC（60% ~ 92%）、溃疡性结肠炎（UC）（60% ~ 87%）和克罗恩病（CrD）（5%~25% ）也有很高的检出率。

抗-SLA/LP是AIH最特异的抗体，其诊断特异性均接近100%，但只见于10%~30%AIH患者。抗-SLA/LP抗体还是预测重症AIH患者在停用皮质激素治疗是否易于反弹的预后标志物。

AIH影像学特点

AIH患者超声检查可以表现为肝脏、胆囊、脾脏、淋巴结等异常，但影像学表现缺乏特异性。肝病相关影像学检测主要包括：超声、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等，上述检测虽然对AIH诊断无特异性，但对于鉴别诊断是必不可少的，对于病情监测，肝硬化、腹水等合并症的诊断及肝癌的监测都是非常重要的。此外，肝脏弹性成像系统（Fibroscan）是否能更准确判断AIH疾病阶段目前尚无定论。

据国内学者报道，AIH患者异常超声表现包括：①肝脏：外形异常，增大或缩小、质地不均匀、肝实质密度减低、被膜不光滑、门静脉高压等；②胆囊：胆囊壁增厚、胆囊窝积液、胆囊强回声团等；③脾脏：增大，脾静脉扩张；④腹腔淋巴结肿大，腹腔多发淋巴结；⑤腹腔积液。其中，国外报道AIH患者肝十二指肠韧带淋巴结异常，即淋巴结病的发病率高达40%~67% ，国内研究发现AIH合并淋巴结异常率为12.28%，提示腹腔淋巴结增大在AIH患者中较常见。

虽然影像学检查不能用于确诊AIH，但可以借此评价治疗前后肝脏及相关器官形态学及解剖关系的变化，从而评估疗效。我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》推荐：AIH特别是合并肝硬化的患者应每6个月检测1次血清甲胎蛋白和腹部超声以筛查肝细胞癌。

此外，有研究显示，肝脏在多种免疫细胞的分化及免疫应答中起着重要的调节作用，因此近年来有学者认为肝脏同时也是一个免疫器官，提出了淋巴肝的概念。将肝脏当作免疫器官可能是以后AIH 研究的方向。影像学检查虽不能确诊AIH，但可以评价治疗前后肝脏及相关器官的形态学及解剖关系的变化，从而反映治疗的效果。AIH 的病理以大量浆细胞浸润及伴有不同程度的纤维化为特点，可尝试采用功能磁共振对其成分的改变进行进一步评价。

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