课程二丨你学习，我奖励！—关于靶向药，你了解多少？（上）
靶向药，这个名词相信很多觅友都耳熟能详了，但你真的了解它吗？
今天，科普君就跟觅友们全面科普一下靶向药，希望帮助大家更好地做选择。
基因检测是指导靶向药的选择和进行个性化治疗必不可缺的步骤。要选择合适的或者正确的靶向药物，第一步就是要学会看基因检测报告。
科普君综合了几份基因检测报告来给大家解读一下，如何从基因检测报告中看到有效信息。
肿瘤基因检测报告从结构上大部分可以分为三部分：
1、患者基本信息及标本信息；
2、患者的基因检测结果；
3、靶点筛药：适用的药物和局限性
由于每个医院或基因检测机构的报告单样式不一样，会有一些的项目增加或删减，但我们要从这里获取主要的信息是：
● 我的基因检测结果是阴性还是阳性？
● 是哪一个基因产生了突变？
● 这个基因目前有可用的靶向药物吗？
基因检测结果是阴性还是阳性？
NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2018.V1）中对于“分子诊断与靶向治疗原则”（NSCL-G）明确指出基因检测时一定要包含这8种基因靶点：EGFR、ALK、RET、ROS1、MET、ERBB2、KRAS、BRAF
根据检测结果或变异结果，就可以很直观的看出是否发生了基因突变。变异结果如果出现“+”、或显示具体基因则说明存在该种突变类型；如果是出现“野生型”、"-"、“未检出”则说明未发现该基因突变。
从上面的表格中，我们就可以看到基因检测的结果的是“未检测到”，且八个基因靶点都是“未检测到”，就说明患者的基因突变是阴性的。有的基因检测报告会有文字直接说明，“本次检测未检出相关的基因变异”这类字样。
阳性的基因突变会在检测结果中直接显示是哪一种基因产生了突变，下图就显示的是EGFR突变，且突变频率为0.44%。
基因的变异类型是什么意思？
我们常看到在基因检测报告上除了要检测的基因外还会出现一些名词，像突变、变异、插入、丰度之类的词，这些都代表什么意思呢？
变异类型（突变型）：是指目前临床上常见的具有指导性的变异类型，就拿ALK基因来说，有重排、点突变、插入、缺失、拷贝数目变异等类型。正常基因的构成是有序的，但是不少基因在其他因素的作用下产生掉队、插队或者呼朋结伴地加入，就会是基因整体队形发生改变，这是各种基因变异类型相应产生了。比如有的患者就是EGFR基因突变，变异类型是EGFR的19外显子缺失。
丰度：由于肿瘤的异质性，肿瘤细胞中有很多正常细胞，对肿瘤样本进行基因检测，任何肿瘤的基因检测丰度都不是100%。如果EGFR基因突变丰度是0.58%，假设对EGFR的相应位点进行10000次检测，那么检测出该基因的次数只有58次。虽然次数不多，但是这58就有一定的价值了。而丰度越高，说明肿瘤细胞所占的百分比越大。
我的突变类型有药可用吗？
科普君上周整理了一份基因突变靶向药的选择表，不知道觅友们还记不记得。现在来温习一下功课啦~
避免突然增量或减量
靶向药物的服用次数和剂量都是经过反复多次的动物以及临床试验才得出结论的，只有按时按量的服用才能达到稳定的血药浓度，发挥最佳的治疗效果。突然的增量或减量都会导致血药浓度产生波动，影响药效不说，还会导致耐药性的提早出现，甚至产生严重的药物不良反应。
饭前还是饭后服药效果好？
大多数的肺癌靶向药物都是建议空腹或餐后2小时再服用，这是由药物的代谢途径和药代动力学决定的，为的是让靶向药发挥最大的效力。
但是常常有患者反映空腹吃药胃肠反应很重，影响了服药的依从性和生活质量。饭前饭后的服药效果并没有明显的差别，所以相比于严重的胃肠反应而言，饭前还是饭后服药对药效的影响可以忽略不计，患者可以根据自己的胃肠反应情况，灵活的选择用药时间。
胃肠功能良好的，在空腹吃，胃肠功能差的，在饭后0.5-2小时吃。
服药要定时定量
定时，就是每次服药要固定时间，比如昨天的药是早上8点吃的，那么今天的药也要尽可能在早上8点吃。不能昨天8点吃，今天10点吃，明天想起来吃就吃。这种服药方式不利于稳定血药浓度。
定量，就是根据医生的处方，按量服药，要杜绝凭自我感觉而擅自增量或减量。
避免同服的药品
多数靶向药都是通过酶进行代谢的，主要的酶是CYP3A4。
而西柚、石榴、杨桃中的柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等成分，能抑制CYP3A4酶的活性，从而干扰人体对靶向药的吸收利用，影响药效。因此吃靶向药期间不能同服这些水果。
与西柚相反的是，有些药物成分则能够诱导CYP3A4酶的产生，导致CYP3A4酶含量过高，靶向药代谢速度过快，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生抗癌作用，就被代谢掉了，使得靶向药的疗效大打折扣。这些药物包括糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英、卡马西平、巴比妥类、圣约翰草(又名贯叶连翘)等。因此服用靶向药物期间，尽量避免同服以上药物。若确实需要以上用药，则建议两药的服用时间至少间隔2小时。
胃内pH值的波动对于靶向药物的吸收也有一定的影响，使用雷尼替丁、埃索美拉唑等使胃内pH升高的药物都会降低靶向药的疗效。
所以在服药期间要尽可能避免同服以上药物和食物。
注意副作用，及时停药
在用药期间，要注意药物相关副反应的出现，如果出现间质性肺病，严重肝肾损伤，胃肠穿孔或角膜溃疡性角膜炎时要立刻停药，甚至是永久停药。
所以在服药期间，要按时随诊，定期复查，有不舒服的情况要及时就诊。
皮疹
首先要注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF>50）。 另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。 如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法和/或更改剂量。
腹泻
处理策略
清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。
首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4 mg,维持剂量2mg，直到腹泻停止。
对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。做基因检测，是检测肿瘤细胞的突变，因此需要获取肿瘤细胞。
肝损伤
用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史患者，谨慎选用吉非替尼。
避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物。
密切监测：肝损伤可发生于TKI治疗后7天-6个月内。用药后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开始每月检查一次肝功能。
保肝、糖皮质激素、营养支持等。
肝损口腔黏膜炎
处理策略
1级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。
2级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50 mg。无需减量。
3级患者，停药2-4周，降至2级可继续用药，如无改善，停药。每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg。
甲沟炎
间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI治疗后3-7周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。
危险因素：老年患者、WHO PS≥2、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者。
处理对策：
停用治病药物（EGFR-TKI）
支持治疗
吸氧
使用糖皮质激素进行经验性治疗：
缓慢耐药
1. 在服用靶向药的过程中，每次复查出现CEA都在持续上升，但是影像学报告显示肿瘤大小没有缩小也没有增大，那么有可能缓慢耐药。但这个情况并不是停用靶向药的标准，影像学报告没有证实肿瘤在增大，不赞成觅友们停用正在使用的靶向药，换药或治疗方案。
2. 全身的一个或多个病灶很缓慢地进展，几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续服用之前的靶向药，可以选择联合一个温和的、单药的化疗，或者联合抗血管生成靶向药，都是可取的。毕竟可用的靶向药物有限，要省着点用，突然停药是不可取的，一部分情况下会引起肿瘤的“报复性”加速进展。
总结：在服用靶向药的过程中，如果出现缓慢耐药的情况，觅友们一定要及时的跟踪和监测病情指标，CEA作为动态参考指标，影像学才是判断是否的“金标准”。缓慢耐药后，不要急于换药，应该根据个体情况和主治医生的指示，再考虑下一步的治疗方案。
服用靶向药物中肺部控制的很好，肿瘤有见缩小，但是发现有其他部位的转移，如常见的脑转移、骨转移，那么这种情况就是出现了部分耐药了。
这个时候，觅友们可以考虑继续靶向治疗，同时对进展的局部加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽玛刀等。
3
完全耐药
在最近30天持续服用靶向药的情况下，复查后直观的发现肿瘤明显增大，标志物有明显升高，甚至有其他部位的转移，体感上也有很大的变化，比如疼痛、咳嗽、头晕等。
这个时候，觅友们应尽快和主治医生讨论下一步的治疗方案，不要耽误了病情。
【温馨提示】
“你学习，我奖励”第二期开课，聚焦“靶向药”，如果有靶点并且正在进行靶向治疗的觅友，可以点击文章下方的小卡片，进入“靶向治疗中”的群聊。觅友们， 快来群聊中分享你的靶向治疗经验吧~
【上期回顾】
课程一丨你学习我奖励！基因检测你想了解的都在这
【中奖名单】
最后公布上期获奖的觅友(＾－＾)V（要记得联系小鱼圈主哦~）：
注:以上就是科普君为大家带来的第二个课程《关于靶向药，你了解多少（上）》，你打卡了吗？记得打卡哦！如果有说的不对的地方，大家要及时批评哦，科普君会及时改正~
另外下一期科普君的科普将聚焦“靶向药耐药”，觅友们可以期待一下哦~
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