肺癌细胞“变脸计”

在卫生部门公布的我国第3次死因调查结果中，过去30年里，我国肺癌致死人数上升了465%，达到每年约40万人。这个令人瞠目结舌的数字背后，各种没有得到确切科学认证的理由众说纷纭。但有一点可以肯定：科学家们正在努力破解肺癌的秘密，相关探究已经推进到了基因层面。这其中，就不乏来自中国科学家的努力工作和开创性成果。


　　5月1日，国际肿瘤学权威期刊《癌细胞》在线发表了一篇来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究团队的研究论文。该论文首次向全球科研人员展示了非小细胞肺癌在缺少一个名叫“LKB1”的基因情况下，是如何大玩“变脸”来逃脱药物攻击的。这一研究成果将对今后的肺癌诊断和治疗产生重要的临床指导价值。


　　肺癌二三事


　　在讲述“变脸”的奥秘之前，先要弄清楚有关肺癌的分类。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌约占肺癌总数的20%，统计学数据表明其与吸烟有着非常密切的关系；非小细胞肺癌是肺癌的主要病理类型，又可以细分为肺腺癌、肺鳞癌、肺腺鳞癌和大细胞肺癌等多种亚型。很多不抽烟的女性罹患的肺癌，大多属于非小细胞肺癌中的腺癌。这次“变脸”的主角是肺腺癌和肺鳞癌，请记住这对“狼狈为奸”的家伙。


　　接着，还要说一说与非小细胞肺癌相关的几个基因。首先是两个促进肺癌产生的基因：K-ras和EGFR。当这两个基因中任意一个发生突变，细胞就会“根本停不下来”地过度“工作”，使得原本正常的细胞变成疯狂生长的癌细胞。不同的是，目前医学上对于K-ras突变的肺癌还没有针对性的治疗手段，而对于EGFR突变的肺癌则有着精准治疗的手段——靶向药物。


　　最后闪亮登场的是“变脸”的关键所在——LKB1基因。在非小细胞肺癌中，LKB1可以称得上是“明星”级的，30%的肺腺癌、20%的肺鳞癌细胞都与它相关。与K-ras和EGFR不同，LKB1原本是细胞“防癌卫士”，突变之后就消极怠工，而这会大大地促进肿瘤的恶性进展。与此同时，LKB1还有一个重要作用：让细胞感受到自身能量的匮乏，并在能量匮乏时维持代谢稳态。


　　正是由于季红斌研究团队紧紧盯住了“明星基因”LKB1，这才刷新了人们对于非小细胞肺癌的认识。


　　癌细胞的“痛苦”选择


　　季红斌与LKB1的渊源，还要追溯到2007年。当时，他在《自然》杂志上发表论文，首次提出在K-ras/LKB1肺癌小鼠模型中敲除LKB1基因后，会导致小鼠同时产生肺腺癌、肺鳞癌和肺腺鳞癌。这得益于一次大规模的肺癌细胞基因组测序，结果显示LKB1在各种不同的非小细胞肺癌亚型中都有较高比例的突变。


　　进一步的研究成果直到2014年才面世。季红斌研究团队证实LKB1缺失的肺腺癌会转分化为肺鳞癌，使得科学界对非小细胞肺癌“变脸”的猜测有了一个定论。这得益于季红斌及其研究团队建立的在国际上也可以称得上首屈一指的肺腺鳞癌转分化研究体系，也为后续的工作奠定了坚实的基础。


　　果然，不到一年，季红斌又拿出了新的成果：弄清了从肺腺癌到肺鳞癌的“变脸”是如何一步步实现的。研究人员发现，缺失LKB1的小鼠肺腺癌中的活性氧簇水平明显高于肺鳞癌，降低肺腺癌中活性氧簇水平可抑制其转分化为肺鳞癌。活性氧簇是由过氧化物和超氧化物组成的，在细胞内一旦积累过多会造成损伤，因此细胞有一套氧化还原机制进行自我保护。值得一提的是，抗氧化、抗衰老也正是不少护肤品的宣传口号。


　　随后的研究中，研究人员找到了活性氧簇中异常增多的原因：原本发挥抗氧化作用的两条“道路”——戊糖磷酸途径和脂肪酸氧化通路现在都走不通了。尤其是后一条道路，直接受到LKB1的调控，一旦LKB1缺失就丧失了功能。


　　对于肺癌细胞来说，这也是一个“痛苦”的抉择。摆脱了LKB1的束缚，癌细胞就能“快乐”成长，但长到一定阶段就会面临活性氧簇的“伤害”。于是，肺腺癌细胞选择了“变脸”——改头换面成肺鳞癌细胞以应对困境。


　　让医生头痛的善变细胞


　　与复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授课题组合作，季红斌研究团队对临床肺癌样本进行了深入分析。不出所料，LKB1失活的人肺腺癌样本会呈现鳞癌特征基因的表达，而LKB1失活的部分人肺鳞癌样本则呈现出腺癌特征基因的表达。


　　站在肺癌细胞的角度，不得不感慨生命在逆境中的顽强；而站在医生的角度，不禁会对肺癌细胞狡猾的生存策略咬牙切齿。研究人员利用K-ras/LKB1模型进行临床前实验进一步发现，通过诱导活性氧簇发挥治疗效果的药物Piperlongumine和Phenformin对肺腺癌具有一定的疗效，却会促使一部分肺腺癌转分化为肺鳞癌，从而逃脱这些靶向肿瘤代谢的药物治疗。这提示临床上发生耐药的肺癌患者可能需要进一步的诊断来确证其病理类型是否发生改变，从而对症下药，更好地实现精准治疗。


　　该如何对付善变的肺癌细胞？季红斌提出了两条道路：一是重启LKB1基因功能，抑制肿瘤；二是采用联合用药的方法，在癌细胞“变脸”完成后，将其消灭。“探究肺癌可塑性与药物耐受的关系，是我们今后科研的方向。”他说，“现在的研究成果仅仅拉开了序幕而已。”