2020年ESMO肝癌指南更新：O药和K药被取消，“T+A”联合治疗被推荐

2020年1月14日欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布了肝细胞癌（HCC）治疗建议的最新一次更新，这一次更新主要在HCC的治疗方式上进行了修改，重点对免疫治疗、选择性内放射治疗（SIRT）、雷莫芦单抗等进行了最新研究结果的阐释，优化了中晚期肝癌患者的治疗方式。

图片来源：ESMO官网截图

对于肝癌患者而言，PD-1已成为了熟知的免疫治疗方案，对患者的生存期提升和缓解疾病进展有很大的帮助。近些年来，免疫疗法在各个肿瘤系统治疗中大放异彩，O药（纳武利尤单抗）和K药（帕博利珠单抗）也因其可观的临床疗效和安全性受到了关注，并且均获得了美国FDA和欧洲EMA的批准，可用于肝细胞癌的一线/二线治疗。而这一次ESMO的更新，在中晚期肝癌的治疗推荐方案中删除了O药和K药，而阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）的免疫联合疗法第一次被提及了。

图片：ESMO指南的更新

成就肝癌免疫治疗的O药和K药

纵观过往O药和K药均是佳绩斐然，有多项效果显著的临床研究，如肝癌免疫治疗史上里程碑式的CheckMate040研究，评估了纳武利尤单抗对晚期肝癌的具体疗效和安全性，而其结果也令人欣喜[1,2]。

• 未接受索拉非尼治疗的一线客观缓解率（ORR）为20-23%

• 接受过索拉非尼治疗的二线ORR为16-19%

• 患者的总生存期（OS）得以获益，一线治疗患者的中位生存期达28.6个月，二线治疗患者的中位生存期也可达到15个月。

CheckMate040研究开创了肝癌领域免疫治疗的先河，基于该研究，纳武利尤单抗被2018年ESMO推荐为用于肝细胞癌的一线治疗PD-1抑制剂，这也就表明除了索拉非尼和仑伐替尼，肝癌患者有多了一项新选择——纳武利尤单抗（O药）。而由该项研究所衍生出了更多关于肝癌联合治疗的研究，如2019年美国临床肿瘤学会ASCO中证实了纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）能为晚期肝癌患者带来显著获益。

图片：KEYNOTE-224研究

除此之外，K药也是免疫治疗的典范。此前，II期临床试验KEYNOTE-224的研究结果显示，既往接受过索拉非尼的患者的客观缓解率（ORR）达到17%，疾病控制率（DCR）达62%，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别达到4.9个月和12.9个月。这一结果使FDA批准了帕博利珠单抗（K药）用于索拉非尼治疗后HCC患者的二线治疗。

Ⅲ期研究结果不如人意，O药K药被删除

为什么这么效果非凡的药物还会被2020ESMO取消作为推荐方案呢？这主要是因为虽然此前多项研究结果都较为突出，但这些研究都仅为II期研究，而最新Ⅲ期的K药和O药研究终点都未达到预期。

关于O药的CheckMate 459研究是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，其主要是对比纳武利尤单抗和索拉非尼的治疗效果。而最终结果表明，O药组的中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月，24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%，未达到总体生存（OS）的主要终点[3]。

图片：CheckMate 459研究

2019年ASCO大会上公布了K药二线治疗HCCIII期临床试验KEYNOTE-240的结果，K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9个月和10.6个月，中位PFS分别为3.0个月和2.8个月[4]，均没有统计学差异，主要研究结果与KEYNOTE-224研究大体类似，未能达到OS和PFS的共同主要终点。

基于研究结果的显示，ESMO将原本的推荐治疗方案进行了修改，取消了O药作为一线治疗和K药作为二线治疗的推荐方案。

T+A联合疗法被提及，或将成为推荐方案

去年，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）的免疫联合疗法再次给予晚期肝癌患者曙光，临床试验研究结果令人惊叹，这一联合治疗的方案收获了国内外专家的一致认同。

在IMbrave 150研究中，索拉非尼组患者的中位OS为13.2个月，而联合用药组的中位OS尚未到达。另外，“T+A”联合用药组和索拉非尼组的患者PFS分别为6.8个月和4.3个月，客观缓解率（ORR）分别为33%和13%，T+A联合疗法获益显著，而两者的危险比分别为0.59和0.58。“T+A”不仅在疗效上效果显著，而且安全性也得到了认可，在肝癌治疗领域有了重大突破。

针对于“T+A”这个方案的Ⅲ期试验所获得的阳性结果，ESMO也首次在指南中提及这一联合疗法，而这一方案也正在EMA评估中，相信不久将会被批准，局部晚期、不可切除或转移性HCC患者将迎来新希望。

ESMO的更新中，将选择性内放射治疗（SIRT）这种治疗方式加以重视，明确了SIRT适合局限于肝内、肝功能好而不再适宜进行TACE或者系统性治疗的BCLC B期或C期的肝癌患者（即肝癌中晚期患者）。SIRT也叫做放射性栓塞术，是一种革新疗法，通过向供应肝脏的动脉血液注入数以百万计的放射性元素钇90的微粒，可用于治疗无法切除的原发性肝癌和继发性肝癌。

在ESMO指南的更新中，雷莫芦单抗被增添为新的二线治疗方式，这是由于2019年8月EMA批准其用于AFP≥400ng/ml、肝储备功能好以及ECOG PS 0-1的肝癌二线治疗。

而关于雷莫芦单抗，它是一种VEGFR2的单克隆抗体，能够抑制肿瘤血管生成。2019年1月份，权威医学杂志柳叶刀的子刊《The Lancet Oncology》刊登了关于雷莫芦单抗的REACH-2试验结果。在研究中，雷莫芦单抗组中位OS显著优于安慰剂组，分别为8.5个月和7.3个月，中位PFS分别为2.8个月和1.6个月[5]，结果显示雷莫芦单抗能使先前接受过索拉非尼治疗的≥400ng/mL的肝癌患者的总生存期有明显的提高，同时，雷莫芦单抗耐受性良好，解决了甲胎蛋白升高的肝细胞癌患者的烦恼，但目前这一药物暂未在国内上市。

ESMO肝癌指南的这一次更新多是基于研究数据而对肝癌治疗的方式有了一定的调整，但国情不同、患者患癌的成因和全程管理方式不同，各国对肝癌的系统治疗方式也有所不同，如K药和O药仍被美国FDA批准用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者。

而目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等也正在开展临床研究，免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中，期待不久后，我们能收获到国产PD-1的佳音。

参考文献：

1.El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al.nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017. Jun 24; 389(10088):2492-2502.

2.Hsu C., et al. nivolumab in advancedhepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.

3.Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma.

4.Richard S. Finn, Baek-Yeol Ryoo, Philippe Merle, et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of Pembrolizumab vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 37, 2019 

5.Zhu A X, Kang Y-K, Yen C-J et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; S1470-2045(18)30937-9.

6.https://www.esmo.org/guidelines/gastrointestinal-cancers/hepatocellular-carcinoma/eupdate-hepatocellular-carcinoma-treatment-recommendations#page