PARP抑制剂耐药后还能“再使用”吗?这几种联合方案或许能有新答案!

医学不断发展,卵巢癌治疗格局逐渐改变。


但实际上,我们能用的有效药物依然能用“有限”来形容,任何一种对卵巢癌治疗有效的药物,都要充分利用。比如我们的靶向药PARP抑制剂");">


尤其是PARP抑制剂能否重复使用这个话题,如果能获得答案,那么不仅PARP抑制剂的应用能更科学,很多患者的治疗或许也能有更多的选择。


01

PARP抑制剂耐药问题


PARP抑制剂为什么会耐药?常见的耐药机制有以下几种:


① BRCA1/2的回复突变


简而言之,就是BRCA1/2突变位点出现了2次突变,反而使BRCA1/2的功能恢复了。有研究显示,在治疗前“没有BRCA回复突变的患者”,在接受卢卡帕利");">治疗后,无进展生存期明显比“有BRCA回复突变”的患者长。


目前,BRCA回复突变占PARPi或铂类治疗后复发病例的26%,提示可能还存在其他耐药机制。


② 同源重组");">修复路径恢复


我们都知道,PARP抑制剂起效机制是“合成致死”,癌细胞的DNA受损后有很多种修复方式,PARP抑制剂会“关掉”一种,BRCA1/2突变会“关掉”另外一种,迫使癌细胞的DNA损伤加剧然后死亡。


其中,BRCA1/2突变“关掉”的就是同源重组修复,而有的癌细胞,DNA会招募P53结合蛋白进行同源重组修复,使该细胞对PARP抑制剂耐药。


除这两种外,还有PARP酶活性恢复、DNA复制叉");">不被降解等原因导致PARP抑制剂耐药,总之,在PARP抑制剂的临床应用中,耐药这个问题变得越来越明显。


并且由于PARP抑制剂的作用机制相似,主流学术观点认为,如果一种PARP抑制剂产生耐药性,那么换用另一种可能仍然会产生耐药性,但在临床试验中,这种用药方式依然展现出了一些疗效。


图片来源:摄图网


02

PARP抑制剂二次治疗有效吗


有一项叫做OReO的研究,这个研究或许很多病友已经听说过,该研究入组的都是以往接受过PARP抑制剂维持治疗的复发非黏液性上皮性卵巢癌患者


在入组后,这些患者被随机分配使用奥拉帕利安慰剂维持治疗。


结果出来后,人们发现使用PARP抑制剂二次治疗是有一定效果的——在有BRCA突变的患者中,奥拉帕利对比安慰剂组的无进展生存期分别为4.3个月2.8个月,在没有BRCA突变的患者中,两组的无进展生存期则分别为5.3个月2.8个月


不过,虽然PARP抑制剂二次治疗有效,但效果并没有很惊艳,因此有人表示:能否使用其他方式,比如联合治疗,来增加PARP抑制剂“再使用”的有效性呢?


03

PARP抑制剂“再使用”时能否联合其他药物?


在用过PARP抑制剂耐药后再使用PARP抑制剂时,联合其他药物会不会更有效呢?


① PARP抑制剂 抗血管生成药


抗血管生成药与PARP抑制剂是有协同作用的,前者可以抑制BRCA1/2的表达,还可以降低癌细胞同源重组修复的能力。


有一项研究针对的是“一线维持用过PARPi或贝伐单抗”的患者,这些患者被分成两组,分别使用“尼拉帕利 贝伐单抗”“尼拉帕利单药”,发现联合用药组的无进展生存期有了明显的改善,分别为11.9个月和5.5个月。


这个研究虽然还包括了一线维持使用贝伐单抗的患者,但对PARP抑制剂“再使用”问题的答案也有一定的参考价值,期待未来有更深入的研究给我们答案。


图片来源:摄图网


② PARP抑制剂 细胞周期检查点抑制剂


细胞周期检查点抑制剂,顾名思义,是一种影响细胞生长分裂的药物,包括Wee1抑制剂和ATR抑制剂等。


目前观察发现,Wee1抑制剂和PARP抑制剂联合使用可以观察到“靶向复制应激反应");">”(这个词不太好解释,我们可以暂时理解为癌细胞的自我复制被阻止了),意味着Wee1抑制剂帮助PARP抑制剂克服了一定的耐药性;ATR抑制剂则能够使耐药的细胞重新对PAPR抑制剂敏感与PARP抑制剂协同抗肿瘤。


有一项在铂耐药上皮性卵巢癌患者中进行的Ⅱ期临床研究,使用了“ATR抑制剂联合奥拉帕利”的方案,结果显示两者联合的获益持续时间已经超过了先前PARP抑制剂单药治疗的获益持续时间,证明了这两类药物的协同作用确实有效。


③ PARP抑制剂 信号传导通路抑制剂


有些信号通路也与PARP抑制剂耐药有关,比如PI3K抑制剂会下调BRCA1/2来诱导HRD,然后和PARP抑制剂起到协同作用。


有一项将“奥拉帕利和PI3K抑制剂(Alpelisib)”联合用于上皮性卵巢癌的Ib 期临床试验,试验结果显示,在BRCA胚系突变和BRCA野生型中,客观缓解率分别为30%和35%,在铂耐药或铂难治中则分别为33%和31%,意味着在铂耐药卵巢癌患者中,这两者也显示出了一定的协同作用。


图片来源:摄图网


除了以上联合外,其他PARP抑制剂的联合方案也在深入研究中,比如PARP抑制剂联合免疫治疗、PARP抑制剂联合HSP90抑制剂(该抑制剂也与信号通路有关)等,虽然目前大部分联合方案仍不成熟,但已经有了方向,意味着我们已经有了更多的希望。

参考来源:

[1]梁芙侨,左瑜芳,官成浓.卵巢癌中PARP抑制剂耐药机制及耐药后再次使用PARP抑制剂的研究进展[J/OL].中国肿瘤:1-10[2024-01-22 19:01].

图片

相关阅读

更多

参与评论

图片验证码

评论列表

按投票顺序
谢谢分享,很喜欢现在的更新频率
举报
2024-01-31 10:49:21
有用(0)
回复(0)