面对免疫治疗，卵巢癌患者该何去何从？

说到癌症的新兴治疗方式不得不提免疫治疗，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂、过继性T淋巴细胞疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌症中疗效显著。

但对于卵巢癌，免疫治疗能继续发挥它神奇的疗效吗?

我们先来看看卵巢癌自身的免疫特点。

根据肿瘤微环境中肿瘤浸润免疫细胞的状态，肿瘤可分为3种类型：热肿瘤、冷肿瘤和免疫排斥型肿瘤。

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热肿瘤是最能从免疫检查点抑制剂（如PD-1、PD-L1抗体）治疗中获益的。因为热肿瘤组织中有高密度的CD8+T淋巴细胞，但其功能被免疫抑制相关分子削弱。

相反，冷肿瘤中缺乏T淋巴细胞浸润，并且浸润的T淋巴细胞并不能识别所有的肿瘤抗原。所以对免疫检查点抑制剂治疗获益较少。

遗憾的是，尽管卵巢癌的肿瘤突变负荷较高，但仍属于冷肿瘤的范畴，也就限制了卵巢癌免疫治疗反应及疾病进展。

然而，最新研究发现，卵巢癌微环境中血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素10（IL-10）等免疫抑制分子高表达，引起树突状细胞功能异常，不仅不能激活细胞毒性T淋巴细胞，还诱导调节性T淋巴细胞的分化，进一步抑制效应性T淋巴细胞对肿瘤的免疫应答。

免疫治疗在卵巢癌上的研究有很多，但目前进入临床实验阶段的主要是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和嵌合抗原受体T（CAR-T）淋巴细胞免疫治疗。    

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临床早期试验表明，免疫检查点抑制剂在一些卵巢癌患者中有着较好的安全性和持久的抗肿瘤效应，但是单独使用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体治疗卵巢癌的总反应率为10%~25%。

一项评估抗 PD-1抗体的有效性和安全性的临床Ⅱ期试验，共纳入376例晚期复发性卵巢癌患者。结果表明，抗PD-1抗体的总反应率为7.4%~9.9%，无进展生存期（PFS）为2.1个月。

统计分析显示，单独的抗PD-1抗体治疗晚期复发卵巢癌疗效一般，且疗效如何受PD-L1的表达影响较大。

那么，什么类型的卵巢癌患者适合使用PD-1抑制剂呢？

患者在选择治疗前可以做MSI或MMR检测，有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的卵巢癌患者可能使用PD-1更容易受益。这也是美国FDA已批准PD-1抑制剂适应症范围。

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肿瘤血管在结构和功能上都与正常血管不同，而VEGF能够促进髓样来源的免疫抑制细胞 的增生，进一步增强其在肿瘤微环境中扮演的免疫抑制功能。

一项Ⅱ期临床研究评估了联合抗PD-1抗体和抗VEGF抗体在复发性上皮性卵巢癌中的作用。

结果表明，总反应率为28.9%，其中铂类药物敏感的卵巢癌的总反应率为40.0%，中位无进展时间为8.1个月。

近年来，PARP抑制剂在上皮性卵巢癌中的相关研究取得了重大进展。而抗PD-L1抗体联合PARP抑制剂还可能得到更好的疗效。

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研究报道，铂敏感复发的BRCA突变的上皮性卵巢癌患者，联合 PARP抑制剂和抗PD-L1抗体的总反应率为72%，12周的疾病控制率为81%。

另一项评估抗PD-L1 抗体联合PARP抑制剂抗肿瘤疗效的临床前期试验表明，三阴性乳腺癌和上皮性卵巢癌患者的疾病控制率为67%。

通过目前的临床数据，我们可以发现：联合PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗能够产生较好的抗肿瘤效果。

而且，现在已有数项Ⅲ期临床试验正在进一步评估其在卵巢癌中的临床价值，试验结果值得期待。

目前，化疗依旧是卵巢癌不可或缺的治疗方式，联合使用化疗和免疫检查点抑制剂治疗的临床试验研究结果仍然令我们欣喜。

初步研究显示，联合化疗和免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的疗效优于单独使用化疗。

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有研究人员通过回顾性分析了 2013—2017年接受免疫检查点抑制剂治疗以及后续接受化疗的复发性卵巢癌患者的临床结局，发现治疗后的中位生存时间是18.3个月。

但化疗会影响细胞分化，某些化疗药物可能会削弱抗肿瘤免疫应答。为此，临床上还需谨慎地选择化疗药物类型以及控制联合治疗的毒性。

嵌合抗原受体T（CAR-T）淋巴细胞免疫治疗也是一种利用特异性识别效应来改造T淋巴细胞的免疫治疗手段。

目前利用改造T淋巴细胞针对卵巢癌的靶标有：NY-ESO-1、HER2、MSLN、MUC16、p53等的临床前期试验正在进行中。

一项评估间皮素特异性的CAR-T淋巴细胞治疗晚期实体肿瘤（包括卵巢癌）的Ⅰ期临床试验的总反应率为75%。

总的来说，免疫检查点抑制剂联合疗法比单药使用更有效，单药使用前建议参考自己的MSI或MMR检测结果。