吡咯替尼(艾瑞妮)用药指南-用法用量问题汇总

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吡咯替尼是一个针对HER1、HER2和HER4的口服的不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是中国原研的一类抗癌新药。

临床试验结果表明，治疗不超过2线化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼的疗效明显比拉帕替尼更好。与曲妥珠单抗(赫赛汀)相比，吡咯替尼可以阻断曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体。与来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。

一、吡咯替尼的优势

1. 吡咯替尼有独特的作用机制，它是一个针对HER1、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，而且是中国原研1.1类抗癌新药;

2. II期研究比较吡咯替尼 卡培他滨与拉帕替尼 卡培他滨的疗效和安全性差异研究，也是对拉帕替尼与 卡培他滨标准二线治疗的直接挑战。结果显示，吡咯替尼 卡培他滨组相比拉帕替尼 卡培他滨组ORR显著提高(78.5%vs 57.1%)，PFS显著延长(18.1 vs 7.0个月)，疾病死亡风险降低63.7%。

3. 吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究的结果即获得上市(非常罕见)，在上市7个月后便被写入2019中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南，以2A类证据级别被推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗。

4. Ⅰ期研究中的单药有效率达到50%，Ⅱ期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，吡咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，Ⅰ、II期试验均获临床肿瘤杂志(JCO)刊登(非常罕见);

目前吡咯替尼在非小细胞肺癌等多种其他肿瘤显示良好效果;

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)适用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

二、推荐剂量及用法

吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服用即可。卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m2,每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000mg/m2),在餐后30分钟内服用(早上一次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。

马来酸吡咯替尼片及卡培他滨常见的副作用为腹泻、手足综合征、恶心、呕吐、食欲不振、口腔黏膜炎、乏力、白细胞下降、血小板下降、转氨酶升高、LVEF下降等。

不良反应及处理

不良事件(AE)的严重程度分为1~5级：

1级轻度：无症状或轻度症状;仅临床或诊断发现;无需治疗;

2级中度：最小的、局部的或非侵入性治疗指征;年龄相关性日常生活活动受限*;

3级重度或重要医学意义，但不会立即危及生命;住院治疗或延长住院时间指征;致残;自理性日常生活活动受限**;

4级危及生命，需紧急治疗;

5级死亡

1不良反应概述

吡咯替尼及卡培他滨常见不良反应包括血液学毒性(白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等)和非血液学毒性(腹泻、手足综合征、恶心、呕吐、食欲下降、口腔黏膜炎、乏力、LVEF下降)。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

大部分不良反应是一过性或可逆的

2一般不良反应

2.1乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病(专家认同度>90%)。

一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。

3特别关注的不良反应

3.1腹泻

3.1.1发生情况及处理原则

服用吡咯替尼联合卡培他滨期间腹泻发生率为96.9%，主要以1-2级为主，15.4%的患者发生3级腹泻。首次腹泻发生时间较早，75%的患者首次腹泻发生于用药的第1-4天，第1周期是3级腹泻的高发期，大约50%的首次3级腹泻可发生于用药的2-15天，腹泻持续2-3天。若出现大便不成形，则每次解不成形大便后服用易蒙停1粒(2mg)。最高剂量为8粒(16mg)/日。直至腹泻停止12小时以上。3级或1-2级伴有并发症(≥2级的恶心或呕吐、发热、中性粒细胞减少、便血或脱水)腹泻可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨后3天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至≤1级，吡咯替尼的降低剂量水平为(400mg—320mg—240mg--0)

3.2手足皮肤反应

3.2.1发生情况

手足综合征是服用吡咯替尼联合卡培他滨后最常见的皮肤不良反应，主要表现为手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感、皮肤肿胀或红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。皮疹可以表现为痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥、皮肤红斑、毛细血管扩张、毛发改变、色素沉着等。2级手足综合征可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨后14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至≤1级。3级手足综合征可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至小于等于1级，如14天仍不能恢复则永久停用。吡咯替尼的降低剂量水平为(400mg—320mg—240mg--0)

注意护肤：建议使用SPF>18的温和防晒用品，保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。避免接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂抹温和润肤露或维生素E软膏预防皮肤干燥，减少皮肤瘙痒。药物治疗：轻度皮疹通常不需要药物治疗。瘙痒：局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏。皮肤干燥：局部使用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。合并感染：抗生素治疗，如莫匹罗星、环丙沙星软膏外涂。

3.3恶心呕吐

发生呕吐后先不要急着进食，休息一段时间让胃肠道“休息”一下，待症状好转后再进食，但需要慢慢咀嚼;呕吐后可以漱口和刷牙，也可以考虑嚼一些薄荷糖，以消除一些难闻口味;可以饮用一些容易吸收的液体，如果汁、苏打水，运动饮料和水等，以补充因呕吐而丢失水分和电解质;可以食用略干的食物，如米饭或面条、干饼干、干面包或干麦片等。

3.4口腔黏膜炎

1级口服善存片，口腔清洁护理。2级医院配利多卡因 地塞米松 苯海拉明 灭菌生理盐水混合液口服。3级医院配利多卡因 地塞米松 苯海拉明 灭菌生理盐水混合液口服，如暂停卡培他滨14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至小于等于1级，如14天仍不能恢复则永久停用。吡咯替尼的降低剂量水平为(400mg—320mg—240mg--0)。

3.5白细胞下降

中性粒细胞绝对值小于0.5*109/L以下，给与集落刺激因子皮下注射，同时再复查血常规，如果持续14天不好转，先暂停卡培他滨，再暂停吡咯替尼，吡咯替尼的降低剂量水平为(400mg—320mg—240mg--0)。

3.血小板下降

1-2级予以皮下注射白介素-11或者特比澳连续注射3天后复查血常规，3级及以上停用吡咯替尼及卡培他滨，同时予以皮下注射白介素-11或者特比澳，待血小板恢复到75*109/L，方可继续使用吡咯替尼及卡培他滨。

3.7肝脏功能异常

临床研究中未观察到吡咯替尼所致的肝损伤(ALT或AST>正常值上限3倍和总胆红素>正常值上限2倍)，重度肝功能损伤或肾功能不全的患者仍可能面临肝脏毒性风险，应谨慎使用，如果患者出现严重的肝功能异常应中止治疗，且在治疗期间至少每2周期(6周)监测一次肝功能。

3.8 QT间期延长I、II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗后14.5%乳腺癌患者出现了QTcF超过480ms或较基线增加≥60ms。鉴于QT间期延长本身的风险同时不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性，在开始使用吡咯替尼前，应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。

在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕：

心脏基础疾病或特殊情况：如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗;

先天性长QT间期综合征;

低钾血症、低钙血症、低镁血症，

同时使用2种或以上的导致QT间期延长的药物。

3.9左心室射血分数(LVEF)下降

LVEF低于正常值下限，或出现≥2级(至少较基线下降10-19%)的LVEF下降且合并相关的症状，暂停吡咯替尼，直至LVEF恢复至正常范围内，且较基线下降小于10%，相关症状恢复。吡咯替尼的降低剂量水平为(400mg—320mg—240mg--0)。

目前吡咯替尼在国内医保未报销价格：80mg剂量14片一盒1204元。在2020年前未进入医保的单价是3569元，降幅达66.3%。进了医保后不仅降价，而且可以报销。若按照70%报销比例计算，目前28天10盒需12040元，自付3612元，每月费用约为进入医保前的10.1%，经济负担较前明显降低，有利于持续用药，使用人数较前明显增加。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。