提早5个月发现肺癌耐药，这种实时监测肿瘤的检查是如何做到的？
2021-03-06来自:肺癌我们都知道，随着靶向药的应用，肺癌的耐药成为越来越常见的问题。
很多患者已经逐渐接受了耐药之后进行二次活检的做法，这是因为肿瘤细胞是非常聪明的，我们采用干预手段，初治的时候会杀伤一大部分肿瘤细胞，但会留下一些耐药的细胞，这些细胞相比治疗前已经发生了改变，因此，就需要二次活检来确认产生耐药的机制是什么，从而制定出合理的治疗方案。
但等到已经发生了耐药，再通过二次活检的结果制定后续方案，多少有点“亡羊补牢”的意味，更何况等待二次活检的结果也是需要时间的，这些都会延误治疗时机。
那么，有没有什么方法，可以相比CT检查、肿瘤标志物等结果，更早发现耐药呢？液体活检就是这样一种看得见摸得着的“未来技术”，有研究表明，液体活检可以提早5个月发现耐药的迹象。
什么是液体活检？
液体活检，顾名思义，属于“活检”的一种。传统的活检属于侵入式的组织活检，也就是需要创伤性的穿刺操作，取得人体的组织。
而液体活检则是利用人体的体液作为标本来源，检测获得肿瘤相关信息。相比传统侵入式组织活检，液体活检具有如下优势：
○ 有效克服肿瘤异质性：肿瘤的异质性是说，即使是同一个人，不同部位的肿瘤也不完全相同；即使是同一个部分的肿瘤，不同肿瘤细胞的分布也不完全相同。这就导致组织活检具有很大的局限性，只能看到“取样”部位的结果，没法全面的评估全身的情况。液体活检则能很大程度上克服这种问题。
○ 实时性：液体活检可以实现实时动态检测，更早发现肿瘤进展。
○ 依从性高：相比起组织活检需要进行创伤性的穿刺，液体活检显得更加友好。
○ 标本更易于获取：很大一部分并不是不想进行组织活检，而是没有条件做，特别是一些二次活检的患者，面临标本量不足、难取样的问题。相比之下，液体活检则没有这方面的弊端。
目前说到液体活检，主要说的是ctDNA（循环肿瘤DNA）和CTC（循环肿瘤细胞）这两类靶标。
● ctDNA是指人体血液循环中携带有肿瘤特异性基因突变、缺失、插入、重排、拷贝数变异及甲基化等信息的DNA片段，其主要来源于坏死或凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞或者肿瘤细胞分泌的外泌体。
● CTC是指自发或被动地从实体肿瘤病灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞。作为肿瘤转移/复发的“种子”，CTC携带大量与肿瘤发生、发展、转移及耐药相关的信息。
液体活检用于实时监测
理论上，相比影像学（CT检查等）和血清蛋白肿瘤标志物（CEA等），ctDNA在反映疗效方面具有更好的特异性和敏感度，可以准确反映机体肿瘤负荷的细微变化。
这就为连续监测肿瘤患者体内ctDNA突变丰度变化，进而及时更换有效的治疗策略提供了依据。目前有小规模队列研究证实这是可行的，在治疗过程中连续监测ctDNA发现，当治疗对患者有效时，ctDNA丰度呈下降趋势；相反，当患者体内肿瘤发生进展时，ctDNA丰度呈持续上升趋势。
ctDNA检测同样可以起到早期预警的作用，在包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌在内的多种实体瘤中，相比影像学发现复发/转移，ctDNA丰度变化更早发生。
具体早多长时间呢？一项研究中，研究人员通过分析应用EGFR靶向药治疗肺癌患者的ctDNA，液体活检技术比常规方法早5个月检测出于肿瘤进展和耐药相关的标志物。
液体活检用于实时监测的未来展望
说了这么多液体活检的优点，不少人可能有疑问，“这个检查吹的那么牛，怎么也没见多少人做呢？”原因当然是因为，目前液体活检还“很不成熟”，还存在很多问题。
● 在检测标准方面，ctDNA检测存在重复性不佳、不同实验室间检测结果一致性较差、检测结果在不同实验室间互换性低、缺乏量化DNA负荷的最佳单位等缺陷，严重制约了ctDNA在临床实践中的应用价值；
● 在临床数据方面，目前大部分报道为小样本研究，缺乏大样本、多中心、前瞻性设计的临床试验。
因此，液体活检用于实时监测目前来说，仍处于临床前阶段。
那么，液体活检实时监测到底值不值得做呢？
○ 首先，液体活检代表着“未来”。通过影像学检查结果来评价非小细胞肺癌患者治疗效果是一种较为滞后的方法，而液体活检可以多次、实时、动态检测肿瘤信息。随着时间推移，液体活检完全有可能取代影像学检查。
○ 其次，目前来说，液体活检和影像学检查、血清蛋白肿瘤标志物检测并不矛盾。如果有条件，在不影响其他治疗的情况下，进行液体活检可以多一个参考指标。
○ 最后，液体活检目前能提供的信息仍十分有限，未被作为常规推荐。患者需要综合考虑经济条件，医院是否提供检测项目，检测的频率，个人是否需要等问题。
总而言之，液体活检技术是近年俩新兴的一种肿瘤监测技术，具有独特的优势和很好的前景。相信在不久的将来，液体活检将会更有效地指导和评估靶向药对肿瘤患者的治疗，为广大肿瘤患者带来福音。
参考文献：
[1]Keegan T H M , Bleyer A , Rosenberg A S , et al. Second Primary Malignant Neoplasms and Survival in Adolescent and Young Adult Cancer Survivors[J]. Jama Oncol, 2017.
[2]《2019年中国癌症报告》
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