不怕！三代药奥希替尼耐药，我们还有这些治疗方式可选！

靶向治疗的出现被认为是肺癌治疗一个里程碑式事件，与传统的治疗方式相比，针对EGFR、ALK等基因突变的靶向药物能显著延长患者的PFS（无进展生存期），服药方式的改变也减少了患者往来医院的艰辛，随之而来的还有生活质量的改善和治疗相关的不良反应降低。

发展速度最快的EGFR抑制剂目前已经更新到了第三代，作为代表性药物的奥希替尼更是创造了EGFR-TKI史上最长中位PFS（18.9个月）和最长中位OS（38.6个月），无疑是肺癌治疗史上的新高峰。

但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。

一篇发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的综述详细论述了奥希替尼的耐药机制，并总结了目前奥希替尼耐药后的应对策略（以下简称《综述》）。今天科普君就带大家一起来了解一下，奥希替尼耐药后我们该怎么办？

EGFR-TKI耐药后患者的临床表现即为肿瘤发生了进展，《综述》中将进展分为缓慢进展或快速进展，寡进展或全身系统性进展四个类型。进展的类型不同，选择的治疗方式不一样。

缓慢进展：全身的一个或多个病灶很缓慢地进展，几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，可以继续服用奥希替尼。对于有脑转移的患者，如果进展时脑部病灶依旧控制，可以考虑化疗联合奥希替尼。回顾性数据表明铂类化疗联合奥希替尼安全性可控。

寡进展：病人在接受靶向药治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的脑转移。可以考虑继续靶向治疗，同时对进展的局部加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽玛刀等。

快速进展：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展最凶险、预后最差。一般建议停用原有的靶向药，患者需再次穿刺活检，根据活检耐药的原因，给予针对性的治疗。

目前，奥希替尼耐药机制主要分为四类：包括EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化以及原因未明的耐药机制。

EGFR通路突变：有EGFR C797S突变、T790M减少或消失、EGFR扩增等

旁路激活：有HER2和MET扩增、RAS-MAPK活化、PTEN缺失、PIK3CA 活化突变等

组织学转化：有小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等

同时一线使用奥希替尼和二线使用奥希替尼产生的机制有所不同，因此明确耐药机制，当问题出现时，我们才能选择合适的治疗方式。

不同奥希替尼治疗线数耐药机制对比（2020ASCOposter 9028#）

● 当C797S反式突变时，细胞对奥希替尼耐药，而对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI敏感性增加，因此可以选择1 3序贯疗法，如奥希替尼 吉非替尼或厄洛替尼序贯治疗。

● 当C797S顺式突变时，可选择EAI045联合西妥昔单抗治疗，有研究报道EAI045联合西妥昔单抗不仅可以抑制L858R/T790M 突 变，还可以抑制 L858R/T790M/C797S三重突变的细胞。EAI045联合疗法可能是克服T790M 和 C797S突变耐药的新型抑制剂。

有大量文献报道在无 EGFR 突变的难治性非小细胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受体基因（如 c⁃MET、HER2、FGFR 等）突变或扩增，旁路激活 EGFR下游信号通路，引起EGFR⁃TKI 耐药，因此第三代TKI可以与旁路途径、下游通路的突变基因抑制剂联用产生新的治疗疗效。

如MET抑制剂沃利替尼，Her2抑制剂阿法替尼、曲妥珠单抗⁃DM1，BRAF V600E 抑制剂达拉菲尼 。有研究表明在三代EGFR-TKI耐药后，对MET扩增的患者，在96%患者属于二线及以上奥希替尼进展且52%合并脑转移的情况下，采用奥希替尼 沃利替尼治疗，有效率为30%，PFS为5.4个月。

联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药，可能是逆转 TKIs 耐药的新策略，因此也提醒患者在奥希替尼耐药后需再进行基因检测，明确耐药机制后制定相应的用药策略。

在一线奥希替尼耐药的患者中，有15％的患者进行了组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，且转化后的小细胞肺癌同第一代TKI一样仍保留原始的EGFR突变。