2021靶向药达拉非尼(泰菲乐)说明书解读

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达拉非尼(泰菲乐)适应症-1

2013年5月29日，FDA批准达拉非尼作为单药治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移黑色素瘤患者。由于肿瘤进展的潜在风险，达拉非尼没有被批准用于治疗野生型黑素瘤的患者。与此同时，FDA批准了THxID BRAF检测(美国梅里埃公司)检测BRAFV600E突变。

达拉非尼(泰菲乐)临床研究

一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验

达拉非尼(泰菲乐)实验设计

研究总计招募了250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者，按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。

达拉非尼(泰菲乐)临床数据

结果显示，dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月，ORR为57%;达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为2.7个月，ORR为17%。

达拉非尼(泰菲乐)副作用

最常见的(至少20%发病率)是眼角膜角质化、头痛、肾炎、关节痛、乳头状瘤、脱发和黄斑病。

严重的不良反应是新原发性皮肤癌(皮肤鳞状细胞癌、新原发性黑色素瘤和角肌瘤)、发热(需入院)、高血糖和虹膜炎。

达拉非尼(泰菲乐)适应症-2

2014年1月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗BRAF V600E或V600K突变不可切除转移晚期黑色素瘤患者。

达拉非尼(泰菲乐)临床研究

多中心、开放标签、随机主动控制剂量的临床试验

达拉非尼(泰菲乐)实验设计

研究总计招募了162例III到IV期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤病人，先前接受不超过一种化疗方案和/或白介素2治疗可入组，先前用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂的患者排除。随机分成三组：每天口服一次2mg曲美替尼，每日口服两次150mg达拉非尼(n=54);每天口服一次1mg曲美替尼，每日两次口服150mg达拉非尼(n=54);每天口服一次150mg达拉非尼(n=54)。

达拉非尼(泰菲乐)临床数据

结果显示，2mg曲美替尼 dabrafenib治疗组76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月;dabrafenib单药组54%经历客观反应平均持续5.6个月。安全终点皮肤鳞状细胞癌(皮肤鳞状细胞癌和角肌瘤)发生率19%(单药组)vs 7%(联合用药组)。

达拉非尼(泰菲乐)副作用

接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。

严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。

达拉非尼(泰菲乐)适应症-3

2017年6月22日，FDA批准达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)联用治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

达拉非尼(泰菲乐)临床研究

一项3组队列、多中心、非随机、开放II期试验 Study BRF113928 (NCT01336634)

达拉非尼(泰菲乐)实验设计

这项研究纳入的是四期非小细胞肺癌患者，36个未接受过治疗的患者为一组，57个接受过治疗的患者为一组，两组患者每天服用150mg达拉非尼两次，2mg曲美替尼一次。研究者评估的客观缓解率(ORR)是研究的主要指标。第二组患者入组前都进行过至少一次以铂类为基础的化疗，其中有三分之一经历了至少2个治疗周期。

达拉非尼(泰菲乐)临床数据

中位随访时间为9个月时，第一组患者的客观缓解率为61.1%，其中有68%的患者疾病没有发生进展。药物获批时，还未获得这一组患者的中位缓解持续时间或无进展生存期的结果。然而，在治疗后疾病有所缓解的患者中，有59%缓解时间持续了6个月以上。接受单剂达拉非尼的患者ORR(客观缓解率)占27%，中位生存时间为9.9个月。

第二组患者的客观缓解率为63%。研究者发现其治疗后的缓解效果持久，中位缓解持续时间可达12.6个月。

达拉非尼(泰菲乐)副作用

最常见的全级别不良反应事件发生率为20%，包括发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、丘疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的3/4级不良反应有发热、疲劳、呼吸困难、呕吐、丘疹、出血和腹泻。

最常见(≥5%)的3/4级实验室检查异常有低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、高血糖、嗜中性白细胞减少、白细胞减少、低磷血症和丙氨酸氨基转移酶增多。大多数实验室检查异常为1/2级。

达拉非尼(泰菲乐)靶点介绍

达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2，它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用，包括非小细胞肺癌和黑色素瘤。

达拉非尼和曲美替尼联用的获批，使得BRAF V600E成为转移性非小细胞肺癌的第四个基因组生物标志物，前三个依次是EGFR、ALK和ROS1。

FDA还批准了oncomine Dx靶向检测，这是一种下一代测序(NGS)测试，能够检测出BRAF，ROS1和EGFR基因突变。

达拉非尼(泰菲乐)临床试验-正在进行

①转移性黑色素瘤中对AMG 232进行评估(NCT02110355 )

一项开放标签、连续剂量增加和扩展1b/2a期临床试验(AMG-232)，研究曲美替尼和达拉非尼在转移性黑素瘤的患者中的作用，随后直接比较AMG 232曲美替尼和达拉非尼与单药达拉非尼的结果。

试验地点：丹娜法伯癌症研究院

麻省总医院

②晚期黑色素瘤中PD-1抗体PDR001联合达拉非尼与曲美替尼的研究(NCT02967692)

评价一种抗PD-1抗体(PDR001)、BRAF抑制剂(dabrafenib)和一种MEK抑制剂(曲马替尼)在不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的安全性和有效性。

试验地点：MD安德森癌症中心

达拉非尼(泰菲乐)药品简介

【研发公司】葛兰素史克

【通用名】Dabrafenib

【商品名】Tafinlar

【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

【用法用量】

(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。

(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。

【禁忌证】无。

【注意事项】

(1)新原发性皮肤恶性.病：开始治疗前，用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。

(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。

(3)严重发热性药物反应：不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。

(4)高血糖：预先存在糖尿病或高血糖患者中监，视血清糖水平。

(5)葡萄膜炎和虹膜炎：常规监，视患者视力症状。

(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏：严密监，视溶血性贫血。

(7)胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。

【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。

【药物相互作用】

(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。

(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。

(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。

(4)与药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。

【在特殊人群中使用】

(1)哺乳母亲：终止药物或哺乳.

(2)有生殖潜能女性和男性：忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。

【副作用】

接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。

严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。

【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。

【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205)，Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。

2021达拉非尼(泰菲乐)多少钱一盒?

目前达拉非尼的价格是患者最关心的问题。据了解，达拉非尼在国内还没有上市，所以价格不是很清楚。达拉非尼已经在美国、土耳其和香港等地销售。达拉非尼不同地区价格是多少? 达拉非尼50mg*28粒/盒，在香港的售价约17000元/盒;土耳其版达拉非尼规格75mg*120粒/盒，售价约17500元/盒;瑞士诺华生产的达拉非尼在土耳其的价格是最便宜的。规格50mg*120胶囊，一盒售价约12000元，75mg*120胶囊售价约13000元。

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温馨提示：患者必须要做到合理科学用药，在专业医生或药师指导下用药，根据个体病情选择合适的治疗方案。