中晚期卵巢癌靶向治疗全解:如何应对药物毒副作用?

觅健小觅蜂2020-07-30来自:卵巢癌

真没想到,咱们的《靶向治疗全解》,目前已经出到第三篇了。小觅蜂把前两篇的链接放在下面:


中晚期卵巢癌靶向治疗全解:一线维持治疗具体怎么做?|墙裂建议收藏


中晚期卵巢癌靶向治疗全解——复发后该怎么办?


开卷有益,还没读过的觅友们一定记得打开浏览一下,说不定许多治疗上的疑问就能“迎刃而解”呢。


也欢迎大家给小觅蜂留言,谈一谈自己的治疗心得和体会哦。


什么是“药”,什么又是“毒”


前两篇《全解》,咱们留了个小“尾巴”,那就是——靶向治疗出现毒副反应怎么办?


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图片来源:图虫网


要知道,是药三分毒,任何进入人体的特定化学成分,都有潜在“毒药”。


小觅蜂记得曾经看韩剧《大长今》的时候,长今的医学师傅让大家在纸上写出自己所知道的所有“药物”和“毒物”,包括长今在内的所有人都得了“不通”,可是平时成绩一般的信非却拿到了“大通”。


原来,信非写清了药物具体的使用情形,也写清了毒物的发生条件。因为只有在具体的情形和条件下,药才是药,毒也是如此。


通过反思,长今终于了解到,药材和毒材本身一体两面,根据病情用来治病时就是药材,如果诊断错误或使用不当,药就变成了毒。哪怕是清水,喝得过多,也可能成为侵害身体的“毒”。


进入现代社会,人们对于药物毒性反应的研究更加透彻。每个药物的毒副反应都要通过首期临床试验进行详尽、周密的研究,在毒性反应可控的基础上优化药物的治疗效果。


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图片来源:韩剧《大长今》


与常规化疗药相比,虽然PARPi靶药物的毒副作用降低不少,可是不良反应依然存在。具体来说,奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利的不良反应主要体现血液系统、胃肠道、以及精神状态等几个方面。


且听小觅蜂为你一一道来。


红细胞、血小板、白细胞,一个都不能少


骨髓造血系统是PARPi靶向药最容易影响的身体器官之一。


人体血液中的细胞担负着运输氧气、对抗感染、凝血等重要使命,它们的更新代谢是很频繁的。


一般情况下,红细胞的寿命平均4个月左右;白细胞中粒细胞的寿命按天计,一般在7-14天左右,具有免疫记忆功能的淋巴细胞是血细胞中的寿星,可以长期存活;而血小板在体内的平均寿 命也只有7天左右而已。


为了维持遍布全身的血细胞功能,人体需要保持血细胞的正常数量,造血器官须就要持续不断地制造新的血细胞,替代那些衰老凋亡的血细胞。


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图片来源:图虫网


因此,骨髓造血器官的增殖能力很强,造血干细胞要不断的复制自己的DNA才能供应全身的血细胞。


在造血细胞DNA不断复制的过程中,难免会出错,这时候就需要PARP(多腺苷二磷酸核糖聚合酶)系统来协助它进行修复。如果这个修复过程受到影响,复制出错的细胞就会“自然出局”——最终走向凋亡。


奥拉帕利、尼拉帕利还有卢卡帕利等PARP抑制剂(PARPi),正是通过影响细胞DNA复制的PARP修复途径破坏肿瘤细胞的。谁曾想,骨髓造血系统却也在这个过程中被“误伤”了。


出现贫血最常见


贫血是PARPi使用期间最常见的不良反应。


37%~50%的患者在靶向药使用期间会出现贫血,严重贫血者可达20%。


为了及时发现贫血问题,PARPi治疗期间,患者每月都要做一次血常规检查。


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图片来源|:图虫网


开始用药的第1个月内是贫血发生最频繁的阶段,《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2020)》建议,这个阶段的患者应该每周做一次血常规检查。


贫血要关注的首要指标是——血红蛋白(Hb),临床上血红蛋白最好不要低于100g/L


  • 当血红蛋白水平降至80~100g/L时,虽然可以继续使用PARP抑制剂,但必须加大血常规监测的频率。


  • 一旦血红蛋白水平<80 g/L,就要暂停PARPi的使用了。此时可能需要红细胞成分输血治疗。


    待血红蛋白恢复到90g/L以上时,才能恢复PARP抑制剂的使用。


    但要注意,PARP抑制剂恢复使用阶段必须降低剂量,否则患者可能马上再次面临贫血,这会导致积极治疗的二次中断。


  • PARPi停药后,如果近一个月血红蛋白都未能恢复,或减至最低剂量后再次发生血红蛋白<80 g/L的贫血,《指南》的推荐是——“忍痛割爱”。


    此时,停用PARP抑制剂可能是保障你撑过治疗期的唯一保障。


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图片来源:图虫网


出现血小板减少也很常见


除贫血外,血小板减少是另一个常见不良反应。


14%~61%的患者在靶向药使用期间出现血小板减少,中重度血小板减少的发生率最高可达34%


两个“100”,值得觅友们牢牢记住,一是上面说过的“血红蛋白”不要低于100g/L,另一个就是血小板计数不能低于100×10^9/L


每次看血常规报告单时,首先注意一下这两个100,看看自己达标没有。


当血小板计数<100×10^9/L时,需要暂停PARP抑制剂的使用,等它恢复到100×10^9/L以上时,再恢复靶向药使用,同时使用剂量要调整,具体怎么调要看血小板的降低程度。


  • 如果血小板计数的低值在(75 ~ 100)×10^9/L之间,PARP抑制剂可按原剂量恢复;


  • 如果血小板计数的低值少于75×10^9/L,或血小板计数多次低于标准(100×10^9/L),PARP抑制剂必须减量恢复使用。


除了停药静等血小板恢复外,临床上偶尔使用促血小板生成素(TPO)帮助患者提高血小板数量。


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图片来源:图虫网


可是,如果停药近一个月,血小板计数还是无法恢复,就必须要停药了。PARPi最低剂量使用后,血小板减少再次发生,这种情况下也要马上停药。


中性粒细胞减少,感染风险急遽增加


中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反应,总发生率为18%~30%,严重不良反应约占4%~20%。


和贫血、血小板减少一样,轻度降低的中性粒细胞[(1.5 ~ 2.0)×10^9/L],不影响PARP抑制剂的使用,但血常规的的密切监测则是必要的。


中性粒细胞计数低于可容许的下限( 1.5×10^9/L)时,同样要暂停使用靶向药。粒细胞刺激因子(G-CSF)等升白药可以缓解粒细胞下降,但是,临床医生会对这种“竭泽而渔”的治疗手段会比较慎重,不到万不得已不会贸然使用升白药。


首次降低超过低限时,如果暂停靶向药的方法能有效使其至1.5×10^9/L以上,这时就可以减量恢复PARP抑制剂,恢复后每周检查血常规是必要监测手段。


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图片来源:图虫网


和贫血、血小板减少一样,停药28天中性粒细胞仍无法恢复的,要停药。


同样的,最低剂量靶向药再次发生中性粒细胞低于低限的,也要停止用药。


如果这时候不停药,有全身、尤其是胃肠道出现多器官感染的可能,不可不慎!


恶心、呕吐、便秘、腹泻,胃肠道不良反应并不鲜见


PARP抑制剂使用期间,恶心是最常见的胃肠道反应,发生率高达70% ~ 76%。其他如便秘、呕吐和腹泻也不鲜见。


不过,PARPi引发的胃肠道反应多为轻度(1~2级),只有3%~4%的患者发生严重不良反应。


胃肠道不良反应的处理与常规化疗类似,胃肠动力药(胃复安,西沙比利)、5-羟色胺受体拮抗剂(昂丹司琼)是基本用药。


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图片来源:图虫网


觅友们需要注意的是,根据机体植物神经的兴奋规律,PARP抑制剂在睡前服用能减少恶心的发生。为了预防呕吐发生,患者也可在睡前30 ~ 60 min服用止吐药物


根据《指南》的推荐,一种常用的化疗后止吐剂——阿瑞匹坦,不建议服用奥拉帕利的患者使用。因为阿瑞匹坦会影响奥拉帕利的代谢酶(CYP3A4),导致奥拉帕利毒副作用“飙升”。


小觅蜂曾经为大家介绍过的精神药物——奥氮平,在止吐方面也有不俗表现,大有替代常规止吐剂的趋势。具体请参见往期文章:化疗呕吐怎么破?这个药物能让你轻松享受美食


浑身乏力、没精神、不想动……这是治疗副作用“作祟”


疲劳也是PARP靶向药的常见不良反应,见于59% ~ 69%的患者。


9.jpg图片来源:觅健


和胃肠反应一样,多数的疲劳症状是轻症(1~2级),重度疲劳发生率低于3%。


疲劳的对症治疗一般是镇痛、抗抑郁药,精神兴奋剂(哌甲酯)也是临床医生的常备选择。


除使用药物外,许多轻症患者也能通过心理咨询和营养咨询的方式,获得缓解。


少见不良反应,一般症状都比较轻


头痛(18% ~ 25%)和失眠(6% ~ 24%),在3种PARP抑制剂临床报道中都有不同程度的出现,不过这些症状一般都不重。


有时患者会出现呼吸道不良反应,表现为呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽等。


尼拉帕利临床研究中发现部分患者出现了心血管不良反应,表现为高血压、心动过速和心悸。这些少见症状多数不严重,对症处理就能解决。


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图片来源:图虫网


卢卡帕利和奥拉帕利有部分患者出现肾功能异常,表现为血清肌酐水平升高。关节痛和背痛,皮肤光敏反应、瘙痒症、皮疹和外周水肿等也有报道,一般情况下,都是不严重的轻症。


参考资料

中华医学会妇科肿瘤学分会, 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南, 《中国医学前沿杂志(电子版)》2020 年第 12 卷第 5 期, DOI :10.12037/YXQY.2020.05-06

封面图片来源:图虫网

责任编辑:卵巢癌互助君


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