首个国产曲妥珠单抗生物类似物将花落谁家？

2020-09-08来自:

三生国健&复宏汉霖首个国产曲妥珠单抗生物类似物将花落谁家？

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，据统计我国每年大约有27万例新发女性乳腺癌患者，其中大约1/4是HER2（人表皮生长因子受体2）阳性。HER2阳性乳腺癌恶性程度比较高、进展比较快，曲妥珠单抗是目前HER2阳性乳腺癌助治疗、新辅助治疗和转移性治疗的标准一线方案。

曲妥珠单抗

原研药是由罗氏研发的一款靶向HER2的人源化单克隆抗体，通过与HER2受体结合，能够精确治疗HER2扩增的乳腺癌患者，降低乳腺癌术后复发率，被誉为乳腺癌患者的救命药。

1998年该药在美国获批上市，商品名为Herceptin，2000年在欧盟获批，2001年在日本获批，2002年在国内获批（商品名赫赛汀）。值得一提的是，2015年该原研药被列入世卫组织《基本药物示范目录》。

自上市后，Herceptin迅速成为罗氏的王牌产品，销售额多年稳居全球药品销售额排行榜前十位。但自2018年起，Herceptin销售额开始出现下滑，究其原因是因为生物类似物的冲击。

据悉，Herceptin在欧洲和日本专利的于2014年到期，在美国的专利于2015年到期，目前FDA和EMA已经批准了多款赫赛汀生物类似物，详见下表。

除了欧美市场，Biocon/Mylan合作开发的Herceptin类似药早在2013年11月获印度药品监管机构批准，韩国Celltrion公司的类似药Herzuma在2014年被韩国食品药品安全部（MFDS）批准。

值得一提的是，近日欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）发布积极审评意见，建议批准复宏汉霖HLX02（注射用曲妥珠单抗）用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌以及未经治疗的HER2阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌的上市销售许可申请（MAA），预计欧盟委员会（EC）将参考CHMP的审评意见在未来2-3个月做出最终决定。若顺利获批，复宏汉霖HLX02将成为进入欧洲市场的第一个"中国籍"单抗生物类似药。

为了应对赫赛汀生物类似物的冲击，罗氏并没有坐以待毙，提前布局了Perjeta和Kadcyla，其中Perjeta即帕妥珠单抗，它也是一靶向HER2单克隆抗体，作用机制与赫赛汀相同，但结合部位不同（赫赛汀特异性结合到HER2蛋白在细胞膜外的第4个功能域（D4），阻断信号转导，介导细胞免疫作用对肿瘤杀伤，帕妥珠单抗特异性结合到HER2蛋白在细胞膜外的第2个功能域（D2），阻断HER2二聚化抑制HER2的激活），两者联用能够对HER2信号传导通路提供更全面的封锁，从而阻止癌细胞的生长和存活。

而Kadcyla（T-DM1，Trastuzumab Emtansine）是一款抗体偶联药物，即能结合到微管蛋白的细胞毒性化合物Maytensine通过硫醚键共价结合到曲妥珠单抗上，利用后者对HER2的亲合作用，T-DM1与HER2蛋白结合后被肿瘤细胞内吞，细胞内的溶酶体将曲妥珠蛋白降解，未被降解的毒素Maytensine与微管蛋白结合从而杀伤肿瘤细胞。

此外罗氏还推出了赫赛汀皮下注射剂型Herceptin Hylecta，它是一种即用型制剂，可在2-5分钟内完成给药，较传统静脉输注剂型赫赛汀患者依从性更好。

在国内，2017年11月，CDE发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点》公开征求意见，结合该品种特点细化仿制策略，鼓励更多中国本土企业积极研制Herceptin生物类似药。

但目前，国内还没有任何一款曲妥珠单抗生物类似物获批。为保住市场份额，罗氏采取降价策略，2017年赫赛汀的价格由每支的24500元降至7600元，以近70%的降幅成功入围了国家医保目录，并通过持续降价成功续约2019年医保，而且罗氏的帕妥珠单抗也通过降价进入2019年医保。

据insight数据库，目前三生国健和复宏汉霖均已递交了曲妥珠单抗的上市申请，据相关受理号的审评时光轴，三生国健略领先复宏汉霖，有望率先拿下曲妥珠单抗生物类似物。其实三生国健早在2011年4月就提交曲妥珠单抗-302H的上市申请，但后来因被纳入《药物临床试验数据自查核查名单》，2016年5月三生国健主动撤回该药品的上市申请。

曲妥珠单抗-HLX02若能顺利获批上市将对三生国健来说具有重大意义，因为三生国健现有的两款的抗体类药物--益赛普（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）和健尼哌（重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液）分别于2005年和2011年获批。

三生国健已将近有10年未有新产品获批，其中益赛普是三生国健的主要收入来源，但却面临着激烈的市场竞争，目前国内已有多款TNF-α抑制剂获批上市，且益赛普的专利保护期将在2021年到期，届时市场竞争会更加激烈。健尼哌据悉去年10月份才开始上市销售，用于预防肾移植引起的急性排斥反应，2019年度销售收入约190.23万元，预计后期将迎来放量过程。

不过，令人担忧的是，由于三生国健的招股书中关于"302H"项目描述使用的通用名是"伊尼妥单抗"，不知获批后会不会影响直接进入医保。

此外，据insight数据库，三星Bioepsis、上海生物制品研究所、安科生物、华兰基因、正大天晴、浙江海正等企业处于III期临床阶段，预计未来国内曲妥珠单抗市场的竞争将会愈发激烈。