肺癌靶向和免疫治疗需要注意什么？

菠萝：关于肺癌，您最希望患者或家属记住的一句话是什么？

李教授：对于任何一个疾病，诊断明确之后才能精准治疗！对于肿瘤科大夫来说，为了合理精准的制定治疗方案，就需要病理学诊断，需要活检。有些病人担心活检造成肿瘤播散，但是其概率是非常非常低的。病理学诊断，在整个的治疗中都尤为重要。

西方医界有“No meat, no treat”的说法，即：病人不给医生一块自己的肉(活检)，医生就无法进行治疗。陆主任也提到了液体活检(主要是血液，也包括胸腔积液、尿液等)，液体活检在为诊疗提供辅助信息方面，已经展现了重要的地位，随着技术的发展，液体活检未来一定会越来越多的改变临床实践。

我们目前已经进入了精准治疗的时代，肺癌精准治疗可以说是肿瘤精准治疗中最杰出的代表。2007-2008年左右，以EGFR突变的靶向治疗为开端，肺癌治疗从基于“病理学分型”逐渐转变为基于更细化的“分子病理学分型”的精准治疗，即：根据患者不同的基因突变，制定特异性的靶向治疗方案。3-4年前开始，我们又进入了免疫治疗的时代，诸多患者的生存期得以大大提高。

医生就像一个厨师，医生手中的药物选择和治疗手段就像是厨师的原材料，如何组合原材料和确定其使用顺序，因人而异。每一个患者情况各异，医生在循证的基础上尽量制定个体化的治疗方案。

我觉得可以把治疗分为全身治疗和局部治疗这两个大类，药物治疗(化疗、免疫、靶向)就是一种全身治疗，局部治疗包括手术、放疗、介入治疗(例如冷冻或射频消融等手段)等。医生需要基于实际病情利用好各治疗手段，进行排兵布阵。

菠萝：很多人在问，患者PD-L1表达很高，同时又有基因突变(例如：EGFR或ALK或RET)，这种情况下应该先用免疫治疗还是先用靶向药？

李教授：目前的临床数据显示，这些患者PD-L1的高表达可能并不是免疫治疗疗效好的预测指标。尤其是EGFR突变的初治患者，我们不推荐免疫治疗，应以靶向治疗为主。这部分患者的PD-L1高表达很可能是因为基因突变导致的继发性的指标变高，并不是PD-L1疗效好的预测指标，并且有研究表明，这部分患者即使使用了靶向治疗，相比于非PD-L1高表达的患者，靶向治疗疗效也会差一些。针对这部分特殊的患者，目前有一些临床研究的策略和设计正在构思中。

菠萝：KRAS的靶向药能否一线使用？

李教授：目前KRAS只有KRAS G12C这个突变有明确的靶向药物，其他的KRAS突变还没有很好的靶向药物出现。G12D开始进入临床研究了，但是结果尚不明确。目前KRAS G12C的靶向药只获批二线使用，一线使用尚无明确证据。但是如果病人不能耐受化疗和免疫治疗，也可以考虑一线使用。

菠萝：MET 14跳跃突变患者是否适合免疫治疗？

李教授：MET 14跳跃突变是发生概率很低的一类突变，在国内第一个上市的药物就是陆主任牵头的临床试验后获批的赛沃替尼，获批的是二线适应症。其耐药机制目前尚不明确。总体来说，MET 14跳跃突变的病人使用免疫治疗的效果不理想。

菠萝：ROS1突变应该先免疫还是先靶向呢？

李教授：需要区分ROS1是融合还是点突变，ROS1融合突变是一个真正的驱动基因，有靶向药物可以治疗。ROS1点突变没有临床意义，对于这部分患者不考虑靶向治疗，可以考虑免疫治疗，或者免疫治疗 化疗。

菠萝：肺癌患者若为HER2突变或蛋白高表达，治疗中有哪些机会呢？

李教授：一开始是乳腺癌中有很多HER2阳性的患者，后来发现肺癌患者中也有HER2突变、扩增或蛋白高表达。以HER2为靶点已经有对应的药物，包括小分子药物、ADC类药物。在国外，肺癌适应症的HER2靶点ADC类药物已有批准上市的，国内也有很多药物可供选择，包括很多口服药物、我参与临床研究的ADC类药物等，效果也不错。

菠萝：有人使用靶向药耐药后进行了化疗，再化疗过程中是否还需要做活检？是否有再使用靶向药的机会？

李教授：如果病人一开始使用靶向药，说明他是有基因突变的。耐药之后，我们希望尽力再取活检，如果活检无法取得，可以退而求其次做液体活检，通过检查血液循环DNA的情况帮助判断是否发生了某些变化，据此来看是否有机会使用其他药物来克服耐药，没有更好的选择时，化疗是一个办法。如果化疗后疾病得到控制或稳定，我们一般不再做活检；如果病灶进展，则考虑再活检和做其他干预。

菠萝：很多靶向药针对的是肺腺癌患者，那肺鳞癌的治疗现状怎么样？

李教授：目前肺鳞癌没有非常好的靶向药物，对于晚期肺鳞癌患者，化疗或化疗 免疫治疗可能是比较好的治疗选择。

菠萝：有人问，如果免疫治疗(例如PD-1单抗)效果好，建议的使用时间是多长呢？

李教授：对于不同分期的患者，建议的使用时间不太一样。

对于晚期患者，如果使用免疫治疗效果好，根据临床试验结果，建议使用2年。

对于局限晚期的患者(没有远处转移但无法手术的患者，其标准治疗是同步放化疗或序贯放化疗，之后通过免疫治疗维持)，如果免疫治疗效果好，建议使用1年左右，这部分患者的生存期甚至可以媲美那部分分期更早且完成了手术的患者。

对于分期再早的患者，前几天《新英格兰医学杂志》发表了CheckMate-816研究的结果，陆主任是第三作者。对于IIIA期患者，该临床研究对比了新辅助治疗使用“化疗 免疫”后手术和单纯化疗后手术两组病人pCR(病理完全缓解)的比例，前者pCR率高达24%，后者仅为2%多一点。从EFS(无事件生存期)来看，新辅助治疗“化疗 免疫”组也比单纯化疗更好。总的来说，免疫治疗的相关研究结果，给我们目前的诊疗提供了更多的可能性。

菠萝：早期（I期或II期）肺癌手术后是否需要免疫治疗呢？

李教授：免疫治疗该用的时候用，不该用的时候就不要用，任何药物都有副作用。对于早期的患者，尤其II-III期患者，已有临床数据显示，如果PD-L1高表达，术后辅助化疗加用免疫治疗是可以获益的。但是对于I期病人，目前仍有争议。

菠萝：刚才聊的是非小细胞肺癌。很多患者关心，针对小细胞肺癌，目前有哪些可以考虑的治疗方案呢？

李教授：小细胞肺癌是肺癌中非常特殊的类型，在肺癌患者中占比25%左右。按照美国退伍军人肺癌协会(VALG)的分期方法，小细胞肺癌分为局限期和广泛期(此分期方法主要是基于放疗在小细胞肺癌治疗中的重要地位)，而非我们传统的TNM分期。近30~40年，小细胞肺癌的治疗没有特别大的进展。

对于晚期的广泛期的小细胞肺癌，近3～4年最大的进展是免疫治疗的出现，使得患者生存期显著提升。在原来的化疗时代，广泛期小细胞肺癌患者的中位生存期只有10个月左右，而化疗 免疫的方案，使其生存期延长了2-3个月。虽然2-3个月直观感觉不长，但其具有统计学意义，已经改变了小细胞肺癌的临床实践。

另外，因为人体免疫细胞具有的记忆功能，免疫治疗有效的患者很多能够长期获益。相比于非小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者预后较差，但是新药研发一直在持续，目前也有很多第二代免疫药物的研究在进行，未来可期。

菠萝：在众多免疫治疗药物中应该如何进行选择？