肺癌靶向耐药新进展！多种方法有望逆转耐药难题！
觅健科普君2022-01-27来自:肺癌靶向药耐药问题一直都是靶向治疗的肺癌患者关心的问题，根据目前的研究调查，在肺癌靶向药领域，还没有一款靶向药是不会产生耐药的，难道我们真没有办法解决靶向药耐药问题吗？
当然不是！面对靶向药产生耐药的问题，肿瘤专家们从来都没有停止过对肺癌靶向药的探索，不断更新换代的靶向药为无数肺癌患者延长生存期，因此遇到耐药不要慌，办法总比困难多！
面对靶向药耐药问题，肿瘤专家们埋头苦干，想尽办法……
奥希替尼耐药的一大常见机制，就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，而Amivantamab（JNJ-372）就是一种专门针对EGFR和MET靶点的双靶单抗，能靶向激活EGFR和MET突变，诱导免疫细胞攻击肿瘤。目前，JNJ-372是第一个获FDA批准用于治疗EGFR 20 ins突变阳性的NSCLC患者的靶向药。
而拉泽替尼（Lazertinib）则是一款新型口服的第三代EGFR靶向药，同时也是一种有效的脑渗透剂，能有效治疗T790M突变，以及脑转移，皮疹与腹泻的发生率较低。
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了JNJ-372 拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床研究，其中奥希替尼耐药后未接受过化疗的患者客观缓解率（ORR）为36%。该研究证明，JNJ-372 拉泽替尼的双药联合方案，对于抗肿瘤治疗失败和奥希替尼耐药的EGFR非小细胞肺癌患者具有初步成效。
去年的ASCO大会对关于JNJ-372 拉泽替尼的双药联合方案的最新研究进行了报道。该研究在现有的正在进行的双药联合研究（NCT02609776）的基础上，新纳入EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变 NSCLC 的患者，患者接受 JNJ-372（1050/1400mg） 拉泽替尼（240mg）的治疗。
研究展现了两个主要成果：
1、研究补充了JNJ-372 拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的老年组的数据，中位数随访 8.2 个月，36%患者有确认应答，44%的患者仍在接受治疗，69%患者持续反应（2.6-9.6 个月），中位反应持续时间(NR)未达到。无进展生存期中位数(mPFS)为 4.9 个月。
2、研究通过提前收集患者们的生物标记物（主要是ctDNA和肿瘤活检），并进行检测和分析，确定了一组可能更适合JNJ-372 拉泽替尼联合方案的患者，有待进一步研究去核实。
目前，JNJ-372 拉泽替尼方案的客观缓解率(ORR)为36%，这是对于还未化疗的奥希替尼耐药患者进行统计的一项数据。这意味着什么呢？如果患者发生了奥希替尼耐药，那么后线直接使用联合治疗的效果，会比既往后线使用化疗的效果来得更好。
另外，奥希替尼的耐药机制也分许多种，联合治疗更适合哪些人呢？能不能更精准地让适合的人群直接从中受益？或许后续的研究能告诉我们答案。
在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，在靶向耐药和化疗失败后的选择方面十分有限，研究人员们需要找到“新的途径”将杀灭肿瘤的药物送达肿瘤周围。
HER3突变或许就是“新途径”之一。
HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)，HER3突变几乎在所有肿瘤中都有表达。据估计，大约83%的非小细胞肺癌表达HER3蛋白，这可能与转移率增加、存活率降低和对标准治疗的抵抗力增加有关。[1，2，3]
而Patritumab Deruxtecan（也称HER3-DXd、U3-1402，以下统称HER3-DXd）正是一种靶向HER3的抗体药物偶联物。至于这个新药能否解决大多数的EGFR耐药问题，还需要用研究数据说话。
在2020年的ESMO大会上，有公布一项关于 HER3-DXd 的I期研究（NCT03260491），研究评估了56例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。结果表明，HER3-DXd的中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，数据显示总体有效率为25%，疾病控制率（DCR）达到70%。
随后，研究人员对接受推荐扩张剂量的患者（5.6mg/kg IV Q3W）继续进行延长随访，数据也在此次ASCO大会上进行公布。
截止2020 年 9 月 24 日数据显示，在57位接受 HER3-DXd 延长随访的患者中，中位随访10.2 个月，经独立评审委员会确认后，主要结果如下：
1.本次研究的主要终点——盲法独立中心审查(BICR)确认的客观缓解率（ORR）为39%，疾病控制率（DCR ）为 72%，中位缓解持续时间为 6.9 个月，中位 PFS 为 8.2个月；
2.在既往接受过含铂化疗的患者中，ORR 为 37%；
3.在既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中，ORR 为 39%；
4.最常见的≥3 级不良事件(AE)为血小板减少（30%）、中性粒细胞减少（19%）和疲劳（14%）。
HER3 蛋白在83%的非小细胞肺癌患者中表达，意味着能在更多NSCLC患者中发现这个靶点，这也是 HER3-DXd 治疗EGFR耐药的一个人群优势。
而 HER3-DXd 也不负众望，单药治疗EGFR-TKI耐药，就达到了72%的DCR，也进一步证实了 HER3-DXd 在EGFR-TKI耐药后疾病控制方面的有效性和安全性。
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