非小细胞肺癌靶向治疗一定要做基因检测吗？

觅健科普君2021-10-20来自:肺癌

如果是10年前，一个患者被确诊为肺癌晚期，他脑海里或许会马上浮现电视剧里的经典桥段——主角被化疗的副作用折磨得憔悴不堪，但依然没能战胜病魔。

但在今天，这种刻板印象已经有了很大改观。即使是晚期患者也有机会高质量地活上好几年，且不用受化疗副作用的折磨。这很大程度上归功于肺癌靶向治疗的普及。

所谓靶向治疗，就是针对“驱动基因”选择精准治疗药物抑制或阻断，进而杀死癌细胞。驱动基因是指那些导致肿瘤快速增殖的基因突变位点，只有在驱动基因阳性时，靶向治疗才更有效果[1]。

一般在进行靶向治疗之前，医生都会建议患者进行基因检测，看看是否存在驱动基因。然而患者中却存在这样一种声音，认为“基因检测并不是非做不可”。并且，的确存在不少不进行基因检测就使用靶向药，但依然盲试成功的案例。

部分患者选择盲试的原因是什么？

部分患者不想进行基因检测，原因是多方面的。

一方面，基因检测的费用对部分经济拮据的患者来说是笔不小的开销，并且极有可能检测不出驱动基因，最终竹篮打水一场空。

另一方面，基因检测本身也不是100%可靠的。即使基因检测的结果为阴性，也存在着很多种可能性[2,3]：

○ 一是受制于基因检测技术，现在不能检测到较低含量的突变基因，但不等于没有；

○ 二是由于肿瘤的异质性，在活检取样时，恰好这部分样本里的含量比较低，但其他部分很高；

○ 三是当时没有检测到阳性，但不代表以后不再产生基因突变。

基于这些可能性，部分患者即使基因检测为阴性，也会选择靶向药物治疗。也难怪有人觉得基因检测是“花冤枉钱”了。

不推荐盲试，原因何在？

盲试靶向药，赌的就是运气。那么，在驱动基因不明的情况下服用靶向药，有多大的概率会起效呢？一代EGFR靶向药吉非替尼的早期临床研究可以很好的回答这个问题[4]。

你可能不知道，在第一个EGFR靶向药吉非替尼刚上市的时候，肺癌患者接受靶向治疗是不进行活检和基因检测的。当时的人们认为，EGFR的过度表达和变异在肿瘤中是普遍存在的，而不是只存在于某一类特定人群中。于是，吉非替尼的早期临床研究一直在未经过挑选的人群中进行。II期研究结果还不错，吉非替尼表现出良好的抗肿瘤作用，因此在日本和美国顺利上市。

当时的人们欢欣鼓舞，马不停蹄地开始III期临床研究（ISEL研究），然而结果却让人大跌眼镜。在非选择性人群中，服用吉非替尼的患者中位生存期只比进行最佳支持治疗（什么药都不吃）的患者长0.4个月，没有显著差异。这个研究结果差点让吉非替尼直接退市，彻底和肺癌患者说再见。

然而好在，后来的IPASS研究[5]发现吉非替尼并不是没有疗效，而是只有EGFR敏感突变的患者才能从吉非替尼中获益。在EGFR突变的肺癌患者中吉非替尼的有效率达到71.2%，与之相对，EGFR阴性患者的有效率仅1.1%，约等于无效。这才开启了非小细胞肺癌以EGFR基因敏感突变为指导的靶向治疗时代。

回过头看ISEL研究，在不进行基因检测的情况下，总体人群的靶向治疗效果几乎可以忽略，吃和不吃没啥差别。这说明盲试极大概率无法从治疗中获益，反而要承受靶向药的不良反应。

并且，盲试本身也是非常花费时间和金钱的。没有进行基因检测也就无法使用医保，在自费的情况下，靶向药的每月治疗费用在1~2万之间[6]，靶向药的起效时间在2个月左右，也就是说要花费大约3万才能知道靶向药是否有效。同时，盲试的两个月宝贵治疗时间也可能一并浪费了。

如此之高的赌注，你还觉得盲试“稳赚不赔”吗？

不是所以靶向药都需要基因检测！

靶向治疗一定要进行基因检测吗？显然，如果是精准靶向治疗，基因检测十分必要，盲试不可取。

但是，靶向治疗的概念其实非常广，除了精准靶向治疗，还存在抗血管生成靶向治疗[7]。对于那些因为各种原因无缘基因检测或基因检测阴性而被精准靶向治疗拒之门外的患者，抗血管生成靶向治疗依然大门敞开。

精准靶向治疗需要有对应的敏感基因突变，常见的敏感基因突变有EGFR、ALK、ROS1等。抗血管生成靶向药不同，它们在供给肿瘤生长的血管上起作用，而不是主要直接阻止肿瘤细胞的生长。因此，不需要患者携带特定的敏感突变基因。

在肿瘤在发生、发展的过程中会形成大量的新生血管，这些新生血管为肿瘤的生长提供所需要的养分，同时也会协助肿瘤细胞向远处扩散，在体内不同部位形成新的转移灶。由此可见，新生血管为肿瘤细胞生长、转移提供了一条畅通无阻的道路。

如何堵上这条畅通的道路？科学家们发现VEGF蛋白家族中的各个成员是关键，它们可以通过结合不同的受体介导血管生成。这个发现让科学家们研究出抑制VEGF和VEGFR的药物，也叫抗血管生成靶向药。

抗血管生成靶向药通过抑制VEGF或VEGFR蛋白干扰肿瘤血管生成，没有了VEGF或VEGFR的协助，现有的肿瘤血管开始逐渐退化，新的肿瘤血管也无法生成，肿瘤细胞因此得不到养分的支持，被“活活饿死了”。因此，我们常常把抗血管生成靶向药治疗的肿瘤过程比喻为“饿死癌细胞”。

抗血管生成靶向药虽然种类繁多，但国内已获批的用于治疗晚期肺癌的针对VEGF等靶点的只有贝伐珠单抗和安罗替尼[8]。