分享|狼疮性肾炎的治疗——新循证指南

来源医脉通

狼疮性肾炎(lupus nephritis)是自身免疫疾病系统性红斑狼疮(SLE)的肾脏损害,是系统性红斑狼疮最常见和最重要的肾脏并发症,其临床表现多样,从无症状血尿和(或)蛋白尿到肾病综合征,到伴有肾功能损害的急进性肾炎不等｡中华医学会儿科学分会肾脏学组在2010年指南的基础上,通过全面查询､分析和评价新的研究证据,征求各方意见并充分讨论达成共识后进行修订,最终形成《狼疮性肾炎诊治循证指南(2016)》以下为该指南中关于狼疮性肾炎的治疗部分内容｡

1.治疗原则

1.1 狼疮性肾炎临床表现与病理类型具有一定的对应关系,但并不完全平行｡因此,不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据｡本指南建议没有条件作肾活检不能明确肾病理类型者,应转诊至具有相应专科的医院诊治｡确诊为狼疮性肾炎者应尽早行肾活检,以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案 [B/Ⅱa]｡

1.2 积极控制SLE的活动性｡

1.3 坚持长期､正规､合理的药物治疗,并加强随访｡

1.4 尽可能恢复肾功能或保护残存肾功能,避免狼疮性肾炎复发,避免或减少药物不良反应｡

2.治疗目标

2.1 长期保护肾功能,预防疾病复发,避免治疗相关的损害,改善生活质量和生存率｡

2.2 完全缓解:尿蛋白/肌酐比值<0.2 mg/mg,或24h尿蛋白定量<150 mg,镜检尿红细胞不明显,肾功能正常｡

2.3 部分缓解:尿蛋白降低≥ 50%,非肾病范围;血肌酐稳定(±25%)或改善,但未达正常水平｡

2.4 治疗目标最好在起始治疗后6个月达到,最迟不能超过12个月｡

3.治疗策略

3.1 一般性治疗

(1)羟氯喹:推荐作为全程用药 [B/Ⅱa]｡羟氯喹推荐剂量为4～6 mg/(kg•d),其安全性好,不良反应少,但由于有视网膜毒性作用,建议用药前及用药后每3个月行眼科检查(包括视敏度､眼底及视野等)｡羟氯喹剂量超过6.5 mg/(kg•d)时,其毒性作用明显增大｡对于肾小球滤过率(GFR)<30 ml/(min•1.73m²)的患者有必要调整剂量｡有研究发现,应用羟氯喹可提高肾脏对治疗的反应性,减少复发,减轻肾脏受损程度｡

(2)控制高血压和尿蛋白[C/Ⅱa]:对于合并有蛋白尿伴或不伴高血压的患儿,肾素-血管紧张素系统阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂]均应作为首选药物｡有证据表明:该类药物有抗高血压､降尿蛋白､保护肾脏的作用｡肾素-血管紧张素系统阻断剂的使用剂量应在监测血压(目标值控制在正常血压范围)､血钾和GFR水平的基础上进行调整,尽可能达到最佳的降尿蛋白效果｡

3.2 不同病理类型的针对性治疗方案

(1)Ⅰ型和Ⅱ型狼疮性肾炎的治疗:目前尚无大规模的RCT结果｡一般认为,糖皮质激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现(未分级),伴有肾外症状者,予SLE常规治疗;患儿只要存在蛋白尿,应加用泼尼松治疗,并按临床活动程度调整剂量和疗程;尽管缺乏表现为肾病范围蛋白尿的Ⅱ型狼疮性肾炎的前瞻性研究,但如果用肾素-血管紧张素系统阻断剂及泼尼松均不能有效控制尿蛋白时,大部分学者推荐加用钙调神经磷酸酶抑制剂 [C/Ⅱa]｡

(2)增殖性(Ⅲ型和Ⅳ型)狼疮性肾炎的治疗:增殖性狼疮性肾炎是一种进展性疾病｡1970年以前,弥漫增殖性狼疮性肾炎的肾脏生存和整体生存率非常低,仅在20%～25%｡经过强化免疫抑制治疗,Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎患者的生存和肾脏生存率显著提高｡2003年ISN/RPS在狼疮性肾炎分型中定义了Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的活动性病变和慢性病变｡本指南建议主要针对活动性病变､慢性病变基础上合并活动性病变｡对于Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的治疗传统分为的诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段,治疗目标是经过初始强化治疗快速控制肾脏炎症,随后进入较长时间的维持巩固治疗｡诱导缓解治疗疗程为一般6个月,个别更长,若病情稳定且达到部分缓解或完全缓解,则进入维持治疗;若治疗反应差,则选择其他诱导缓解治疗的替代方案｡维持治疗疗程为不少于3年,对于达到部分缓解的患儿可能需继续维持治疗更长时间｡本指南推荐Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎应用糖皮质激素加用免疫抑制剂联合治疗[A/Ⅰ]｡

诱导缓解治疗阶段:一般6个月,首选糖皮质激素 环磷酰胺冲击治疗[A/Ⅰ]｡泼尼松1.5～2.0mg/(kg•d),6～8周,依据治疗效果缓慢减量｡肾脏增生病变显著时需给予甲泼尼龙冲击联合环磷酰胺冲击治疗 [A/Ⅰ]｡甲泼尼龙冲击剂量15～30mg/(kg•d),最大不超过1 g/d,3 d为1个疗程,根据病情可间隔3～5d重复1～2个疗程｡环磷酰胺静脉冲击有2种方法可选择:①500～750 mg/(m²•次),每月1次,共6次｡② 8～12 mg/(kg•d),每2周连用2 d为1次,总计6～8次｡环磷酰胺累计使用剂量150～250 mg/kg｡吗替麦考酚酯(MMF)可作为诱导缓解治疗时环磷酰胺的替代药物 [A/Ⅱa],在不能耐受环磷酰胺治疗､病情反复或环磷酰胺治疗6个月无效的情况下,可改用MMF 0.5～3.0 g/d(成人剂量),小剂量开始,逐渐加量,持续1～3年｡尚无大规模儿童RCT的证据｡本指南推荐儿童MMF剂量20～30mg/(kg•d)[C/Ⅱa]｡

维持治疗阶段:维持治疗的目的是维持缓解,防止复发,减少发展为肾衰竭的几率｡最佳药物和最佳维持治疗的时间尚无定论｡有8个RCT结果显示平均维持治疗疗程为3年,因此,本指南建议维持治疗时间不少于3年[A/Ⅱa]｡①糖皮质激素减量:目的是以合适的最小剂量维持患儿稳定的缓解状态｡糖皮质激素减量不能过快,以免病情复发｡糖皮质激素减量要强调个体化,要因患儿､因病情而异,减量过程要监测临床表现､糖皮质激素不良反应及实验室指标[C/Ⅱa]｡为了避免糖皮质激素的不良反应,除了在诱导缓解期激素分次服用外(一般经过2～3个月),此后将糖皮质激素一日量早餐前空腹顿服,待病情稳定后以最小维持量(如5～10 mg/d)长期服用｡②免疫抑制剂的选择和疗程:在完成6个月的诱导缓解治疗后呈完全反应者,停用环磷酰胺,口服泼尼松逐渐减量至5～10 mg/d维持数年;在最后一次使用环磷酰胺后2周加用其他免疫抑制剂序贯治疗,首推MMF [A/Ⅰ],其次可选用硫唑嘌呤1.5～2 mg/(kg•d)每日1次或分次服用 [A/Ⅰ]｡MMF可用于不能耐受硫唑嘌呤的患儿,或治疗中肾损害反复者 [A/Ⅰ]｡此外,来氟米特有可能成为狼疮性肾炎维持治疗的选择 [C/Ⅱa],但目前尚无针对儿童的RCT研究结果｡

(3)Ⅴ型狼疮性肾炎的治疗:表现为非肾病范围蛋白尿且肾功能稳定的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎,使用羟氯喹､ACEI及控制肾外狼疮治疗[B/Ⅱb]｡表现为大量蛋白尿的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎,除使用ACEI,尚需加用糖皮质激素及以下列任意一种免疫抑制剂,即MMF､硫唑嘌呤､环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂 [B/Ⅱa]｡对于经肾活检确诊为Ⅴ Ⅲ型及Ⅴ Ⅳ型的狼疮性肾炎,治疗方案均同增殖性狼疮性肾炎(Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎)[C/Ⅱa]｡有报道Ⅴ Ⅳ型的狼疮性肾炎采用泼尼松 MMF 他克莫司或泼尼松 环磷酰胺 他克莫司的多药联合治疗[B/Ⅱa],但其疗效尚需进一步的RCT研究证实｡肾功能恶化的患儿应该行重复肾活检,如果合并增殖性肾小球肾炎,按增殖性狼疮性肾炎治疗方案进行治疗｡

(4)Ⅵ型狼疮性肾炎的治疗:具明显肾衰竭者,予以肾替代治疗(透析或肾移植)[B/Ⅱa],其生存率与非狼疮性肾炎的终末期肾脏病患者无差异｡如果同时伴有SLE活动性病变,仍应当给予泼尼松和免疫抑制剂(如MMF､硫唑嘌呤或环磷酰胺)治疗 [C/Ⅱa],注意剂量调整与不良反应监测｡有研究认为狼疮性肾炎所致终末期肾脏病肾移植优于腹膜透析和血液透析 [C/Ⅱa]｡

(5)狼疮性肾炎复发的治疗:及早发现和治疗复发的狼疮性肾炎至关重要,因为每次复发都可能促进狼疮性肾炎的进展和恶化,甚至进展为终末期肾脏病｡狼疮性肾炎复发的治疗方案选择:急性加重时先甲泼尼龙冲击,随后口服泼尼松及逐渐减量;对完全缓解或部分缓解后复发的狼疮性肾炎患儿,建议使用原来治疗有效的诱导缓解及维持治疗方案[C/Ⅱa];如重复使用原环磷酰胺冲击治疗方案将导致环磷酰胺过量,可能造成性腺损伤等不良反应,推荐使用不含环磷酰胺的初始治疗方案[C/Ⅱa]｡

(6)难治性狼疮性肾炎的治疗:目前对于难治性狼疮性肾炎尚无统一定义,若患儿经常规环磷酰胺治疗后无反应,且采用无环磷酰胺的方案治疗亦无效,那么可认为该患儿为难治性患儿｡治疗方案[C/Ⅱa]:①如仍为狼疮性肾炎导致的肌酐升高和(或)尿蛋白增加,建议换用其他诱导缓解治疗方案重新治疗｡②经多种方案治疗(如糖皮质激素加环磷酰胺冲击,或糖皮质激素加MMF等治疗3个月)后仍无效的狼疮性肾炎患儿,建议在继续使用糖皮质激素的基础上,将MMF 他克莫司联用,或使用利妥昔单抗,每次剂量375mg/m²,采用每周静脉注射1次,可用2-4次,为预防发生过敏反应,静脉注射前给予抗组胺药,如苯海拉明､扑热息痛或氢化可的松静脉注射等｡血液净化(包括持续免疫吸附和血浆置换)也是治疗选项之一｡

值得指出的是,肾脏病变的分类只是一个相对的概念,患儿可以几种病变合并存在,治疗中要分清主次,同时兼顾｡许多新的药物和治疗方法不断出现,但其对肾脏远期预后的影响尚有待进一步的RCT验证｡

4.狼疮性肾炎重复肾活检指征[C/Ⅱa]

4.1 狼疮性肾炎维持治疗12个月仍未达到完全缓解者,在更换治疗方案前应先重复肾活检｡

4.2 如怀疑患儿的肾脏病理类型发生变化,或不明原因蛋白尿加重时,可考虑重复肾活检｡

4.3 对肾功能恶化的患儿应该重复肾活检｡