IHPBA中国之声丨早期肝癌术后复发的临床特征及复发后生存的多中心临床研究

肝切除术是根治原发性肝细胞癌（以下简称肝癌）的最有效方法之一。按照目前最被广泛认可的国际指南，手术治疗的最佳适应证选择是巴塞罗那早期肝癌（BCLC 0/A期）。然而，肝癌术后高复发率成为制约肝癌手术患者长期疗效的主要瓶颈。对于复发患者有哪些复发特征，复发后如何选择再次治疗，再次治疗后的生存情况及其相关影响因素如何，既往相关研究甚少。为此，上海东方肝胆外科医院的杨田教授团队开展了一项多中心回顾性研究，旨在了解巴塞罗那早期肝癌行根治性切除后复发患者的复发特征及其复发后生存。该研究在日前美国纽约召开的2022年第15届国际肝胆胰协会（IHPBA）大会（肝胆胰专业全球最高等级会议）上以在线口头报告的形式得到展示（大会摘要号: AS-IHPBA-2022-01631）。《国际肝病》特邀本研究的通讯作者杨田教授对该研究进行了介绍及点评。

该研究纳入国内11家医院收治的1424例行根治性肝切除术的BCLC早期肝癌患者，其中男性1266例（88.9%），女性158例（11.1%），全组中位年龄为52岁。在中位时间54.8个月的随访期中，1424例患者中679例（47.7%）发生术后复发。所有患者术后1年、3年和5年的累积复发率分别为20.1%、35.5%和43.7%，1年、3年和5年的OS率分别为93.1%、80.3%和70.8%（见图1）。其中，发生术后复发患者的1年、3年和5年OS率分别为86.0%、61.8%和46.5%，明显低于未复发的患者（99.3%、97.3%和94.1%）。

图1. 所有早期肝癌患者行切除术后总生存率（1a）和累积复发率（1b）

研究者通过单因素和多因素分析，确定了与早期肝癌肝切除术后复发相关的独立危险因素，包括：肝硬化、术前AFP > 400 μg/L、肿瘤直径 > 5.0 cm、卫星结节、肿瘤多发、微血管侵犯、术中输血。在679例发生术后复发的患者中，发生复发（Time to Recurrence，TTR）的中位时间为16.8个月。其中，发生在术后2年内的早期复发408例（60.1%），发生在术后2年以上的晚期复发271例（39.9%）。最常见的复发部位是仅肝内复发（87.3%），其次是伴有或不伴有肝内复发的肝外复发（12.7%）。复发患者中有403例（59.4%，403/679）接受了再次根治性治疗，包括再次肝切除、挽救性肝移植或局部消融治疗。

相比晚期复发患者而言，早期复发患者显现出更具侵袭性的复发肿瘤特征，包括复发时AFP水平较高、肿瘤直径更大、伴有肝外转移的比例更高、以及处于中晚期（BCLC B/C期）阶段的比例更高。在复发后长期生存（PRS）方面，早期复发患者的1年、3年和5年PRS率分别为55.9%、34.1%和27.5%，明显低于晚期复发患者（74.9%、57.2%和49.8%）。除了早期复发和晚期复发患者在PRS中有显著性差异外，是否接受了术后规律性复发筛查（接受vs.未接受）、复发肿瘤分期（BCLC 0/A期vs. BCLC B/C期）、复发后是否接受再次根治性治疗，这些因素在PRS中也呈现了显著性差异（见图2）。

图2. (A)术后发生早期和晚期复发患者的PRS曲线；(B)接受和未接受规律性复查筛查监测的复发患者的PRS曲线；(C)处于BCLC早期和BCLC中晚期的复发患者的PRS曲线；(D)接受和未接受再次根治性治疗的复发患者的PRS曲线

接着，研究者通过单因素和多因素Cox回归分析，得到了与复发患者PRS相关的独立危险因素，其中包括：未接受术后规律性复发筛查、初始肿瘤超出Milan标准、早期复发（术后2年内）、复发肿瘤处于BCLC B/C期、复发后接受非根治性治疗。此外，利用这5个独立危险因素，研究者还建立了一个简单易用的危险分层模型来预测术后复发患者的PRS长期预后。风险评分按有0 ~ 1个危险因素为低风险，有2 ~ 3个危险因素为中风险，有4 ~ 5个危险因素为高风险。就此，将679例复发患者分为3个亚组（见图3）：低危组193例，中危组306例，高危组180例；低危组患者的1年、3年和5年PRS率为96.9%、73.6%和64.2%，中危组患者为65.4%、35.6%和8.3%，而高危组患者为44.8%、23.9%和7.8%。

图3. 低危、中危、高危三个不同风险组别的PRS曲线

本项研究为一项国内多中心大样本的临床回顾性研究，揭示了BCLC早期肝癌患者行根治性肝切除术后复发的危险因素和复发特征，以及复发后长期生存及其相关影响因素。研究者通过对1424例患者的回顾性研究分析，发现了与BCLC早期肝癌的累积复发（TTR）和复发后生存时间（PRS）相关的独立危险因素，并建立了预测复发患者长期生存的危险程度分级，这能够为早期肝癌患者的手术决策、术后辅助治疗以及复发后治疗策略的选择等提供个性化的指导意义。值得一提的是，研究者发现坚持术后规律性复发筛查和监测有助于提高复发患者再次接受根治性治疗的机会，对于进一步提高肝癌手术患者的远期疗效至关重要。

根据目前最被广泛认可的国际指南巴塞罗那肝癌分期（BCLC分期），单个肿瘤或多发不超过3个（单个肿瘤直径 ≤ 3cm）、并不伴有血管肉眼侵犯和远处转移的肝癌被归类为早期肝癌（BCLC 0/A期），是肝癌切除手术的最适合的适应证选择。但是，仍然有一半左右的肝癌患者在肝切除术后5年内复发，对肝癌手术患者的长期预后和生活质量造成极大影响。识别和了解早期肝癌行切除术后复发的危险因素、复发相关特征，以及复发后长期生存及其影响因素，有助于手术决策、高危复发患者的识别以及复发后治疗策略的选择。

本研究表明，术后未坚持规律性复发筛查监测、初始BCLC早期肝癌若超出Milan标准、早期复发（术后2年内）、复发肿瘤处于中晚期（BCLC B/C期）、复发肿瘤失去再次根治性治疗机会是影响早期肝癌术后复发患者复发后生存的独立危险因素。利用这些因素，研究者建立了简易的PRS风险分期，有助于了解复发患者复发后的长期预后。同时，本研究指出坚持术后规律性复发筛查监测的重要性，这有助于及时发现一些潜在的复发，提高患者获得根治性治疗的机会，选择适合患者的治疗策略，从而提高患者的长期生存和生活质量。

注：该项研究于2022年2月底全文发表在肿瘤外科专业期刊Annals of Surgical Oncology（《肿瘤外科学年鉴》，IF: 5.34分）。

图4. 该项研究的图片摘要总结