人体肠道菌群与恶性肿瘤

肠道菌群失衡：肿瘤发生发展的驱动因素（一）

李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院

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人类肠道寄生的微生物细胞数量大致相当于整个人体细胞的数量，其中包含约1000余种已知细菌的3x1013个细菌细胞，以结肠中细菌数量最多。

人类不同个体肠道中的细菌数量差异很大且十分广泛，每个体内肠道菌群具有相对的时间稳定性。由于遗传因素（从母亲产道、皮肤、口腔、乳汁而来的微生物)、环境因素(环境抗生素暴露或肠道感染等)、生活方式(饮食方式、生活压力等）、抗生素应用和抗肿瘤治疗等多种因素的影响，肿瘤患者体内的肠道菌群平衡随时可能发生改变，涉及到肿瘤疾病的发生发展、肿瘤患者的能量营养素代谢状态、抗肿瘤药物治疗和放射治疗的疗效及毒副反应等。

一、肠道菌群失衡：肿瘤发生发展的驱动因素：

以病原体数量的显著增加和有益物质水平的相对减少为特征的肠道菌群组成的改变，与胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤的发生和发展有关。肠道菌物参与肿瘤的发生，就是通过肠道菌群自身的失平而促肿瘤发生发展的，而其失衡的原因则主要包括，饮食改变、抗生素治疗和炎症性肠病等。流行病学证据显示，长期接触抗生素的人体，肠道菌群的组成会改变，肠道微生物的多样性也会减少，进而增加了结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等的发生风险。不同的抗生素暴露（包括剂量或疗程）可能导致受试者微生物群落的不同变化，进而导致不同的疾病结果。

有害微生物的调节肿瘤病理生理学机制，分为3种类别：

首先涉及免疫组织，其中细菌刺激慢性炎症，产生的炎症介质导致或促进细胞增殖、诱变，癌基因激活和血管生成；其次，细菌可影响细胞增殖，而激活促炎因子前癌细胞核因子-κB途径和抑制细胞凋亡；第三，涉及局部肠道微生物群相互作用的远距离影响。细菌产生各种物质，包括激素中间体和可能致癌的代谢产物到远处。

肠道菌群失衡可能会发生粘膜屏障破坏。一旦粘膜屏障被永久破坏，微生物可能通过多种机制影响癌变发生：

DNA损伤。细菌毒素可直接或间接损伤宿主DNA。几种细菌毒素可直接损伤宿主DNA，一些细菌毒素间接损伤宿主细胞DNA， 通过激发高水平的活性氧间接作用来损害宿主DNA。当DNA损伤超过宿主细胞修复能力时，会发生细胞死亡或癌变。

代谢。肠道微生物群影响维生素等营养物质的代谢，细菌代谢导致致癌产物的形成，如芳香胺和来自胆汁酸和蛋白质的硫化物，或来自酒精的乙醛；

β-catenin信号通路的改变。β-catenin通路的改变导致细胞生长失调、干细胞样特征的获取和细胞极性丢失；

促炎途径的参与。粘膜屏障完整性受损，激活参与致癌的通路刺激促炎症的发生发展；

免疫失调。人体免疫监视功能通过拓宽T细胞受体库和增强免疫应答来维持，但一些细菌可能会抑制宿主免疫，通过与T和自然杀伤细胞的相互作用抑制免疫细胞毒性。

据估计，因感染人乳头状病毒、幽门螺杆菌、EB病毒和乙型肝炎病毒等病原微生物而发生肿瘤的人数，约占全世界肿瘤患者总数的20%。基于在细胞和动物水平上的研究结果，这些致瘤微生物的促瘤发生发展的主要机制就包括产生有毒代谢物、改变了肠道微环境、诱导致瘤信号通路等。若证实人类微生物群作为肿瘤发病机制的关键驱动因素的作用，尚待进行大型纵向队列研究。

需要说明的是，目前采用粪便微生物检测结果代表肠道微生物群的方法是不合理。肠道的不同区段有不同的生理作用，控制营养物质、电解质和水从肠腔吸收进入血液循环，阻止有毒物质的吸收。其免疫系统是高度分区的，不同类型的细胞沿着肠道梯度分布；肠道本身的功能是分区域的，免疫系统在肠道不同区域的配置也不同，综合因素叠加下菌群在整个肠道也必然存在区域差异，用粪便微生物群检测代替肠道微生物群已经存在一定偏离了，基于这种情况的分析结果能多大程度代表真实的情况还需要评价。最理想的情况自然是全肠道菌群监测，却受制于市场和技术，目前也没有更好的办法。

——本帖摘自于《中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会》

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