日本理化学研究所(简称“理研”)生命医科学研究中心的专任研究员桥本浩介、组长Piero Carninci,和庆应义塾大学医学部百寿综合研究中心特聘教授广濑信义等人组成的联合研究团队发现,超长寿者(110岁以上)的血液中携带很多 “CD4阳性杀伤性T细胞”(图1)。通过这项研究成果,有望理解免疫与衰老和长寿之间的关系,从而为预防免疫性衰老、延长健康寿命做出贡献。

日本发现110岁以上超长寿者携带特殊T细胞

图1:80岁和110岁老人的T细胞比较(横:CD4,纵:GZMB)


此次,联合研究团队直接采集了7名110岁以上的超长寿者和5名50~80岁老人的血液,从细胞水平解析了血液中的免疫细胞构成。结果发现,在超长寿者的血液中,相当于免疫系统指挥塔的T细胞的构成与50~80岁的人相比发生了显著变化。尤其是通常只少量存在的CD4阳性杀伤性T细胞,在超长寿者的血液中的存在比例却很高。另外,研究团队调查发现,具备特定类型受体的T细胞发生了克隆性增殖。

日本发现110岁以上超长寿者携带特殊T细胞

图2:超长寿者血液中的杀伤性T细胞增加


可以看出,与右图的50~80岁人的细胞相比,左图的超长寿者血液中的杀伤性T细胞(褐色)增加。在两个T细胞簇(土黄色和褐色)中,右侧表达作为杀伤性T细胞特征的细胞毒性分子。

T细胞主要有两种亚型,分别是帮助其他免疫细胞的“CD4阳性辅助T细胞”和杀死癌细胞等的“CD8阳性杀伤性T细胞”。有趣的是,研究发现,超长寿者携带的杀伤性T细胞不仅有普通的CD8阳性杀伤性T细胞,还包含大量人类血液中本应很少存在的“CD4阳性杀伤性T细胞”(图3)。另外,对其他研究团队公开的20至70多岁人群的血液数据进行分析也发现,具备这种特征的T细胞非常少,所以CD4阳性杀伤性T细胞在超长寿者体内呈特异性增加。

日本发现110岁以上超长寿者携带特殊T细胞

图3:七名超长寿者血液中的杀伤性T细胞的比例


在8个分布图中,右下图没有进行特异性抗体染色的T细胞作为同型对照(比较对象),其他图展示的是7名超长寿者的T细胞。每个分布图分成4部分,其中右上区域表示CD4阳性杀伤性T细胞的分布,左上区域表示CD8阳性杀伤性T细胞的分布。从图中可以看出,在超长寿者的血液中,不仅是CD8阳性杀伤性T细胞,CD4阳性杀伤性T细胞的占比也很高。另外,左下区域基本显示了CD8阳性早期T细胞的分布,右下区域基本显示了CD4阳性辅助性T细胞的分布。纵轴表示GZMB(颗粒酶B),横轴表示CD4。


之后,研究团队又对7名超长寿者中两人的T细胞受体基因序列进行了单细胞解析。发现很多CD4阳性杀伤性T细胞具备相同的受体。这表明,T细胞可能针对某特定抗原进行了克隆性增殖。不过,目前还不清楚具体是针对哪种抗原进行增殖的,以及这种增殖在衰老中的生物学意义。


相关研究论文已于2019年11月12日发表在美国科学期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》(PNAS)的网络版上。

<论文题目>
Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T-cells in supercentenarians

<发表期刊>
《Proceedings of the National Academy of Sciences》 (PNAS)