摘要】 随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用迅速增多,其不良反应的处理逐渐成为临床实践的重要内容。2017年,欧洲临床肿瘤协会(European Society for Medical Oncology,ESMO)率先发表了《免疫治疗的毒性管理:ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》,为肿瘤科医生对不良反应的管理带来了极大的帮助。随着临床经验和证据的不断积累,2018年,美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)联合美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)发表了《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》,更加系统地介绍和讨论了不良反应的管理流程。本解读将简要介绍ASCO/NCCN指南的内容,并对比其与ESMO指南的差异,以期为不良反应的管理带来更深层次的理解和解读。


关键词】 免疫检查点抑制剂;不良反应;管理;ESMO;ASCO/NCCN


随着使用免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint inhibitors,ICPis)治疗人群的不断扩大和对其认识的不断深入,临床医生如何更好地了解相关毒性反应、如何管理治疗和跟踪监测显得至关重要。2018年2月,美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)联合美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)发表了《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》(以下简称ASCO/NCCN指南)。ASCO/NCCN指南由肿瘤免疫治疗学会、美国血液学会、肿瘤护理学会、癌症研究之友及Parker研究所等通力协作完成。与其他NCCN指南类似的是,ASCO/NCCN指南基于已发表的研究数据;但同时由于免疫治疗数据有限,众多的指南共识由专家组意见形成。因免疫治疗引起的不良反应涉及多个学科,ASCO/NCCN指南制定专家组也包括了相应学科的专家。


2017年,欧洲临床肿瘤协会(European Society for Medical Oncology,ESMO)发表了《免疫治疗的毒性管理:ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》(以下简称ESMO指南),笔者对ESMO指南进行了解读,也提出了其中尚待解决的问题。免疫治疗日新月异,随着新的免疫治疗不良反应的发现和新的研究结果的发表,ASCO/NCCN指南有了更多临床证据。但是,数据有限仍是其最突出的问题,指南多为基于专家意见形成的共识。因此,不同的专家组可能会给出不同的治疗建议。总体而言,除了进行不同疾病毒性的详细建议,ASCO/NCCN指南还对于毒性的早期识别(对新发症状的警惕)、患者在毒性管理中的参与以及ICPis的重新使用(尤其是对于4级毒性)进行了专门的阐述。本文将继续根据不同器官的毒性进行解读,重点阐述ASCO/NCCN指南和ESMO指南的异同,以期为毒性的早期识别和早期干预带来更加深入而全面的见解,同时希望通过优化的不良反应管理,从而更好地提高免疫治疗的临床疗效,减少不良反应。

1

免疫相关皮肤毒性

免疫相关皮肤毒性是ICPis治疗过程最常见的不良事件,发生率为30%~50%。抗T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)的皮肤毒性整体发生率高于抗程序性死亡蛋白(programmed death-1,PD-1)单抗,分别为37%~70%和17%~37%,而二者的3级以上皮肤毒性发生率相似,均为1%~3%。最常见的皮肤毒性是皮疹、瘙痒及白癜风,常发生于治疗早期(治疗开始后的前几周)。不同类型的皮肤毒性发生时间不同,皮疹通常发生于接受治疗1~2个周期后,而白癜风可以发生于治疗开始后的数月。因此,需对接受ICPis治疗的患者进行较长时间的持续密切随访。


尽管严重的皮肤不良事件较为罕见,皮肤不良事件仍可在一定程度上影响患者的生活质量,降低患者依从性,导致药物剂量调整甚至无法继续治疗。此外,尽管具体机制尚不明确,但越来越多的研究明确提示皮疹和白癜风的出现与患者生存获益有关。因此,必须谨慎对待和处理ICPis治疗相关的皮肤毒性。2017年,ESMO指南根据组织病理学特点将皮肤相关不良反应概括为4大类:炎性皮肤病,免疫性大疱性皮肤病,角质形成细胞改变,由黑素细胞改变引起的免疫反应,但未给出针对不同类型不良反应的具体解决流程。ASCO/NCCN指南将皮肤不良反应的处理流程更加具体和细化,按照皮疹和炎症性皮肤不良反应、大疱性皮肤病以及严重的皮肤不良反应3个分类分别形成了诊疗流程图,便于临床医生更加清晰地查阅和参考。


随着对皮肤毒性了解的深入及共识的形成,ASCO/NCCN指南在皮疹的管理部分首先回答了ESMO指南中提出的关于皮疹的分级问题。第4版不良反应事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)将皮疹分为下述4级:1级:斑丘疹覆盖<10%的体表面积(body surface area,BSA),伴/不伴有症状(瘙痒、发热、紧缩感);2级:斑丘疹覆盖10%~30%BSA,伴/不伴有症状(瘙痒、发热、紧缩感),影响使用工具性日常生活活动(activities of daily living,ADL);3级:斑丘疹覆盖>30%BSA,伴/不伴有相关症状,个人自理能力受限;4级:伴重叠感染的丘疹脓疱性皮疹,Stevens-Johnson综合征,中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)和覆盖>30% BSA且需要收入重症监护病房治疗的大疱性皮肤病。ESMO指南中已经提出完全按照BSA对皮疹进行分级是不合理的。实际上,当皮疹覆盖的BSA较广泛,但皮疹程度较轻且不伴随其他症状时,可考虑不调整药物治疗。在ASCO/NCCN指南中,明确了皮疹的具体分级方法,流程中明确未将BSA作为一项分级标准,而是根据皮肤症状对生活质量的影响及皮疹控制程度来分级。具体分为:G1级:不影响患者生活质量,局部用药或对症治疗可以控制症状;G2级:皮肤炎性反应影响患者生活质量,需进行干预;G3级:严重程度与G2级相似,但是对上述治疗反应不佳;G4级:上述治疗无法控制,皮疹无法耐受。这种分级方式具有较强的主观性,我们继续期待第5版CTCAE对于皮肤不良反应给出更加合理的分类。


此外,ASCO/NCCN指南对严重皮肤不良反应(Severe Cutaneous Adverse Reactions,SCARs)进行了强调。SCARs包括但不限于:伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病(acute febrile neutrophilic dermatosis,Sweet综合征)、Stevens-Johnson综合征或TEN。对于SCARs的处理不能按照常规的不良反应进行分级。SCARs分级中没有G1级,一旦怀疑严重皮肤不良反应的可能,应立即转诊至皮肤科,在可以明确除外上述诊断之前,不建议继续使用ICPis。


关于皮肤活检的建议,两版指南也存在差异:ASCO/NCCN指南将皮肤活检建议纳入了所有级别的皮肤不良反应的管理中,而ESMO指南则提出对于2级及以上的皮疹建议进行皮肤活检。ASCO/NCCN指南对皮肤活检的重视不仅有助于明确诊断,同时也有助于推进免疫相关皮肤毒性相关机制的研究。


对于皮肤不良反应的管理,ASCO/NCCN指南中对糖皮质激素的使用更加积极。伴随着对皮肤毒性分级的更改,治疗原则也出现了相应的改变。ASCO/NCCN指南建议对于G2级的皮疹或大疱性皮肤病可开始使用(甲基)强的松治疗,至少减量4周。而ESMO指南则建议对G3级及以上的皮肤不良反应全身应用糖皮质激素治疗。


总之,在皮肤毒性的处理过程中需请皮肤科医生会诊,G3级的皮肤毒性经激素治疗缓解至G1级及以下后,能否恢复ICPis治疗需与皮肤科专家共同讨论。而对于G4级皮疹的处理,如果无法缓解至G1级以下,首先建议更换抗肿瘤治疗方案;如果找不到替代方案,可待皮疹缓解至G1级之后尝试再次应用ICPis。严重的(G4级)大疱性皮肤病和SCARs,建议永久停用ICPis。

2

免疫相关内分泌毒性

免疫相关内分泌不良反应发生率不仅与治疗方案相关,而且与内分泌靶器官相关,如下垂体炎最多见于接受Ipilimumab治疗的患者中。近期一项纳入7551例患者、38项临床试验的荟萃分析显示,ICPis治疗相关的内分泌不良反应发生率约为10%。


在甲状腺功能异常方面,ASCO/NCCN指南与ESMO指南大致相同。在甲状腺功能减退方面,1级不良反应(无症状/亚临床甲状腺功能减退)每4~6周检测促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(FT4)水平,对于TSH仍升高(>10 mIU/L)而FT4水平正常的患者,在继续免疫治疗的同时考虑给予左旋甲状腺素(1.6 μg/kg,每日1次)治疗,目的是使TSH水平达到参考范围。2级不良反应(不影响日常生活的中度症状),在继续免疫治疗的同时给予甲状腺激素的补充治疗,具体剂量和目的同前。而ESMO指南中对于甲状腺激素的补充治疗推荐剂量则偏小(0.5~1.5 μg/kg)。对于3~4级不良反应(影响日常生活的重度症状)患者需要暂停免疫治疗,并给予甲状腺激素的补充治疗,症状缓解后可恢复免疫治疗。在甲状腺功能亢进方面,1级不良反应可继续应用免疫治疗,并规律检测TSH和FT4水平。2级毒性反应可考虑暂停免疫治疗,并予普萘洛尔(10~20 mg,每4~6小时)或其他β受体阻滞剂治疗直至症状缓解。3~4级毒性反应需要暂停免疫治疗,并予β受体阻滞剂治疗直至症状缓解。如果复查甲状腺功能试验仍存于TSH受抑制、FT4/总T3水平升高,需要行4小时或24小时123I甲状腺摄取检查,以明确是否存在真正的甲状腺功能亢进如Graves病等。


ESMO指南未提及关于原发性肾上腺功能不全的处理原则和流程,ASCO/NCCN指南则给出了相应的诊治流程。对于怀疑原发性肾上腺功能不全的患者,需要评估促肾上腺糖皮质激素(ACTH)、清晨皮质醇水平、生化组合检查(Na+、K+、CO2、血糖)及肾素水平。在治疗方面,首先应暂停免疫治疗(1~2级不良反应考虑暂停),在给予其他激素替代治疗之前,需优先给予皮质类固醇以避免肾上腺危象的发生,类固醇可选用氢化可的松、泼尼松、氟氢可的松,并根据血压、水肿等症状及实验室检查结果进行调整。对于血流动力学不稳定或其他严重的急性症状(头痛、恶心、呕吐、发热等),应根据指征给予大剂量糖皮质激素治疗及其他对症处理。在开始适当的内分泌替代治疗后,可继续接受免疫治疗。


下垂体炎可能会出现急性症状,如头痛、畏光、头晕、恶心/呕吐、发热或厌食,非急性症状可能包括疲劳和可能出现体重减轻。对于怀疑下垂体炎的患者,需评估ACTH、清晨皮质醇、FSH、黄体生成素(LH)、TSH、FT4、睾酮(男性)、雌二醇(绝经前女性)水平,并且需行脑MRI平扫或增强扫描。一旦确诊为下垂体炎,则需暂停免疫治疗(1~2级不良反应考虑暂停),予甲泼尼松龙/泼尼松1~2 mg/(kg·d),并且根据指征给予激素替代治疗,可能包括左旋甲状腺素治疗中枢性甲状腺功能减退以及男性患者接受睾酮补充治疗。当内分泌替代治疗调节后,需要根据患者症状决定是否继续行免疫治疗。激素替代治疗可能需要长期维持,目前尚无证据表明大剂量糖皮质激素可以恢复垂体激素的分泌。


与ESMO指南相比,ASCO/NCCN指南对高血糖/糖尿病的处理流程更加细化,对于不同分级的高血糖/糖尿病给出了相应的处理措施,推荐对于高血糖/糖尿病的检测首选空腹血糖。对于新发血糖水平<200 mg/dl和(或)既往2型糖尿病病史且低度怀疑糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)的患者,需要寻找高血糖的原因,是否为类固醇相关的高血糖症或既往存在的2型糖尿病所致,对于此类患者可以继续免疫治疗,但需在每次给药过程中检测血糖水平。对于新发空腹血糖水平>200 mg/dl或随机血糖水平>250 mg/dl或既往2型糖尿病病史伴空腹/随机血糖水平>250 mg/dl的患者,考虑其为新发的1型糖尿病,根据临床情况(是否有烦渴、尿频、无力、呕吐、腹痛等正在)评估是否存在DKA,并行血pH、基础代谢组合、尿或血浆酮体、β-羟丁酸等检查。若未发生DKA,可继续免疫治疗并在每次给药过程中检测血糖水平;若发生DKA,则需暂停免疫治疗,并立即住院在内分泌科医生的指导下使用胰岛素治疗。总体来讲,ASCO/NCCN指南对于高血糖/糖尿病的处理与ESMO指南大致相同,未发生DKA时可继续免疫治疗,并在给药期间检测血糖水平;而一旦发生DKA则需暂停免疫治疗,按照DKA的处理流程进行处理,并且两部指南均强调了目前没有足够证据表明糖皮质激素可逆转免疫治疗诱发的1型糖尿病,而有可能进一步影响血糖水平的变化,故此时不适宜应用皮质醇。一旦DKA纠正且血糖水平稳定,可考虑恢复免疫治疗。


免疫治疗相关的内分泌不良反应对于肿瘤科医生而言是一项很大的挑战,一方面患者症状特异性较低,多数不良反应需经实验室检查确诊,垂体炎更需影像学检查才可确诊;另一方面,内分泌系统可相互影响、调节,如甲状腺功能减退时大剂量糖皮质激素治疗可引起TSH降低,而此时甲状腺功能可能已恢复正常。ASCO/NCCN指南对于内分泌不良反应涉及较全面,并且对于不同毒性分级均给出了详细的处理措施,但有关治疗过程中的症状、指标的监测及恢复用药时机则需进一步细化与完善。此外,免疫治疗相关的不良反应大多会使用糖皮质激素,这种情况下若出现相关激素的异常需如何处理也是指南需要进一步完善之处。

3

免疫相关肝脏毒性

ICPis相关的肝炎主要表现为转氨酶水平升高伴胆红素水平轻度升高,临床上通常无明显症状。因治疗前常规进行肝功能检查,一旦发生肝功能受损,通常能够及时发现。从发生时间及发生率来看,ASCO/NCCN指南指出免疫相关肝炎通常发生于初次免疫治疗后6~12周,提前于ESMO指南提及的治疗后8~12周。两部指南相同之处为,免疫相关肝脏毒性均最常见于抗CTLA-4单抗(Ipilimumab),接受常规剂量Ipilimumab、Nivolumab及Pembrolizumab单药治疗的患者肝炎发生率为2%~10%(其中3级反应发生率为1%~2%)。Ipilimumab 3 mg/kg和Nivolumab 1 mg/kg联合治疗的患者肝炎发生率为25%~30%(其中3级反应发生率为15%)。


所有接受ICPis治疗的患者在每个治疗周期前均需检测血清转氨酶和胆红素水平,以评估是否有肝功能受损。肝炎通常是无症状的,但ASCO/NCCN指南强调了需引起临床医生及患者重视的临床表现,包括:皮肤黄染或结膜苍白,严重的恶心或呕吐,右上腹疼痛,嗜睡,尿色加深,易出血或皮肤瘀斑,早饱。当发生2级以上肝脏毒性时,除与试验药物相关外,其他肝毒性药物损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等均应列入临床医生考虑的范围。详细的病史采集(嗜酒、药物服用史、自身免疫病病史等)、临床表现(黄疸、腹水)、血清学检测(自身抗体、胆红素水平、谷草转氨酶/谷丙转氨酶比值等)、影像学检查(肝脏肿大、肝硬化表现、肝脏新发占位等)均可作为鉴别诊断的依据。


关于免疫相关肝脏毒性,ASCO/NCCN指南根据CTCAE分级进行了治疗和随访的指导。值得注意的是,ASCO/NCCN指南将胆红素水平升高(1级)作为永久停用免疫治疗的新指标,从而给予转氨酶及胆红素水平在肝脏毒性评估中的不同权重。这也是长期临床实践与观察的结果。


任何分级的肝脏毒性均需排除其他因素引起的肝功能损害,并限制或终止使用肝毒性药物。对于胆红素水平正常而转氨酶水平升高的患者,按照转氨酶水平进行评估和管理。转氨酶水平轻度(1级)升高的患者,如果没有相关的临床症状,可继续免疫治疗,但需增加肝功能监测频率直至恢复正常。一旦恶化或出现发热、乏力等表现,应重新进行分级和治疗。对于转氨酶中度(2级)升高的患者,需暂停使用ICPis,并每3天检测1次血清转氨酶和胆红素水平。2级肝毒性出现临床症状或持续恶化,在排除其他致病因素后,需使用皮质类固醇激素治疗,剂量为0.5~1 mg/(kg·d)(甲基)泼尼松龙或其他等效药物。当肝功能损害降至1级及以下,且皮质类固醇激素用量降至≤10 mg/d后,可继续使用ICPis,但激素减量的时间应不少于1个月。对于转氨酶水平3/4级升高的患者,永久停用ICPis,并且使用皮质类固醇激素治疗,3级转氨酶水平升高患者初始剂量1~2 mg/(kg·d)(甲基)泼尼松龙或其他等效药物,1~2天监测1次肝功能。4级转氨酶水平升高患者初始剂量2 mg/(kg·d)(甲基)泼尼松龙或其他等效药物,并每天监测肝功能。如果3天内患者对大剂量皮质类固醇激素无反应,应加用吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)或巯唑嘌呤。对于皮质类固醇激素和MMF难治病例,可以请肝脏科医生会诊并考虑肝组织活检。当肝功能损伤降至1级及以下时,激素减量时间应持续4~6周,一旦复发,可再次评级并增量。关于最佳的激素使用时间,ASCO/NCCN指南并未给出明确的规定。不同于其他消化道免疫相关不良反应,英夫利昔单抗因其本身的肝脏毒性不推荐用于免疫性肝炎的治疗。


对于转氨酶水平升高伴胆红素水平轻度(1级)升高的患者,ASCO/NCCN指南推荐永久停用免疫治疗,并按照4级肝脏毒性的标准,开始给予2 mg/(kg·d)(甲基)泼尼松龙或其他等效药物治疗,每天监测肝功能。如果3天内患者对大剂量糖皮质激素无反应,应加用MMF。


ASCO/NCCN指南并未强调暴发性肝炎及三线免疫抑制治疗的推荐药物,但ESMO指南提出1例Ipilimumab引起的对激素及MMF抵抗的肝炎患者应用抗胸腺细胞免疫球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)治疗成功的病例,同时指出,激素治疗失败、疾病快速进展、器官功能衰竭是考虑ATG治疗的主要原因。在接受适当治疗后,肝炎通常会在4~6周内痊愈,而对于未治愈的病例,需要重新考虑其他病因,必要时重复初始诊断流程。同时需要警惕的是,即使转氨酶水平降至正常,临床上仍观察到转氨酶水平反弹甚至发生暴发性肝炎的病例。所以肝功能恢复后仍需关注患者的临床表现和血清学检测结果。

4

免疫相关胃肠道毒性

免疫相关胃肠道毒性以结肠炎最为常见,临床表现为腹痛、腹泻、大便带血和黏液、发热等,上消化道症状少见。文献报道,免疫相关结肠炎发生率为8%~27%,常发生于用药后5~10周,部分患者发生于停药后1个月。结肠炎发生的临床危险因素尚未十分明确,有研究表明非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)的使用可能与之相关。与ESMO指南相比,ASCO/NCCN指南在根据胃肠道毒性分级,并将毒性管理办法、诊疗思维流程化,便于临床积极处理免疫相关毒性的同时,也与少见的感染性、自身免疫病相鉴别,以期对免疫治疗相关毒性作出正确诊断,避免过度治疗或漏诊。


免疫相关结肠炎根据腹泻程度(CTCAE v4.0)分为G1~4级,ASCO/NCCN指南根据患者排便次数和免疫相关结肠炎对患者日常生活的影响,将结肠炎分为轻、中、重度3级,其中,轻度结肠炎(G1级)定义为每天排便次数高于基础水平,但少于4次/天且无结肠炎的症状;中度结肠炎(G2级)定义为每天排便次数高于基础水平,4~6次/天,有结肠炎症状,不影响日常生活活动;重度结肠炎(G3~4级)定义为每天排便次数高于基础水平,超过6次/天,有结肠炎症状,干扰日常生活活动,血流动力学不稳定,需要住院治疗,伴有其他严重并发症(如缺血性肠病、穿孔、毒性巨结肠症)。


ASCO/NCCN指南中关于免疫治疗相关结肠炎的诊疗流程也基于上述分级。对于轻度结肠炎(G1级),由于其对患者生命安全和生活质量影响较小,目前尚无特殊诊疗流程;对于中、重度结肠炎(G2~4级),强调针对其他原因导致的腹泻进行鉴别诊断[如感染性腹泻(病毒、细菌、真菌等)、内分泌疾病相关腹泻],必要时行腹盆CT和肠镜活检。与ESMO指南不同,ASCO/NCCN指南指出肠镜下与后续药物的选择也相关。若肠镜下显示结肠溃疡形成,往往提示糖皮质激素治疗耐药,需要早期使用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)抑制剂(如英夫利昔单抗)。并强调在免疫抑制治疗疗效不佳、计划减撤治疗药物剂量时建议多次行肠镜检查。


临床实践中,免疫相关胃肠道毒性发生程度不同,处理原则存在差异。轻度胃肠道毒性对患者生命安全和生活质量影响较小,临床可选择密切观察、补液等支持治疗方式,或使用洛哌丁胺减轻腹泻症状,必要时考虑暂停免疫治疗。对于中、重度胃肠道毒性患者均建议暂停免疫治疗,尤其是发生G4级胃肠道毒性患者建议永久停用免疫治疗。这些治疗选择与ESMO指南中的推荐基本相同。


在多种免疫治疗联合使用方面,ASCO/NCCN指南明确指出,当CTLA4抗体与PD-1抗体联合使用时结肠炎的发生率显著升高,高达54%。若出现G3级胃肠道毒性,即使经过治疗恢复至G1级,仍仅考虑恢复使用PD-1/PD-L1单抗,不建议继续ICPis联合用药。


与ESMO指南相同,ASCO/NCCN指南也肯定了糖皮质激素在免疫相关胃肠道毒性中的治疗地位,并给出了推荐剂量。G2级胃肠道毒性者推荐甲强龙1 mg/(kg·d),若治疗2~3天症状无好转,可加量至2 mg/(kg·d);而G3~4级胃肠道毒性者初始剂量推荐甲强龙2 mg/(kg·d)。但是,对于G3~4级胃肠道毒性或使用足量计算2~3天无效者,尽早开始抗TNF-α单抗(英夫利昔单抗、维多珠单抗)是推荐的治疗方案,但需要警惕乙型肝炎、丙型肝炎、结核的再次激活。

5

免疫相关性肺炎

综合而言,随着近期研究和文献的增多,ASCO/NCCN指南对于免疫相关性肺炎的综合考虑更加全面,这首先体现在其首次明确了“肺炎”的定义:肺实质局部或弥漫性的炎症,CT典型表现为不透明的磨玻璃影。而ESMO指南则缺乏对于肺炎的相应说明。另外,两部指南的差异还体现在危险因素的识别和严重程度的评估方面。


在危险人群识别方面,ESMO指南仅仅考虑了不同瘤种和不同ICPis方案的差异,而ASCO/NCCN指南还提及了既往胸部放疗及吸烟对于肺炎发生的影响。一项纳入了164例患者的回顾性分析发现,既往接受胸部放疗的患者(73例)和既往未接受胸部放疗的患者(91例)发生任意级别肺炎和≥2级肺炎的比率分别为8.2%∶5.5%和4.1%∶3.3%;而KEYNOTE-001研究发现,曾有胸部放疗史的患者使用Pembrolizumab后,较无胸部放疗史者更易出现治疗相关的肺损伤(13%∶1%)。尽管有研究发现肺炎既可发生于吸烟患者中,也可发生于未吸烟患者中,但是并没有关于吸烟人群和未吸烟人群肺炎发生率的详细比较。肺脏基础疾病对肺炎发生率的影响仍不得而知。尽管目前数据不成熟,但我们相信随着更多前瞻性大规模数据的出现,最终会建立一个相对成熟的风险预测模型。


对于严重程度的评估,笔者在对ESMO指南的解读中曾有提及,认为不应该单纯依靠临床症状来判断疾病严重程度。ASCO/NCCN指南则根据临床症状、影像学表现及耗氧量综合评估疾病严重程度(表1)。但需要指出的是,目前并没有文献证实将肺脏受累的面积纳入这一分类系统可以更好地指导肺炎的管理。



此外,对于任何级别的肺炎,ASCO/NCCN指南均推荐进行静息状态和运动状态下的指尖氧饱和度检测,较ESMO指南而言这是一个进步;同样,笔者仍需在此强调动脉血气监测对于评估肺炎程度的重要性。对于3~4级的肺炎,ESMO指南对于支气管镜和肺泡灌洗并未进行强制要求,但ASCO/NCCN指南则直接建议全部患者进行检查从而更好地明确/排除有无感染。因为单纯从临床表现和影像学特征来看,有时很难及时且准确地明确有无感染或疾病进展,而感染、疾病进展和免疫相关性肺炎的治疗是相互矛盾的,所以笔者更加倾向于ASCO/NCCN指南的推荐意见,但进行支气管镜和肺泡灌洗时一定要与病理专家和微生物专家进行充分的沟通。


在治疗方面,ASCO/NCCN指南推荐的治疗强度小于ESMO指南,这主要体现在糖皮质激素的方法和用量方面。对于3~4级肺炎,ASCO/NCCN指南推荐1~2 mg/(kg·d)甲强龙或泼尼松,减量时间为6周以上;而ESMO指南推荐2~4 mg/(kg·d)甲强龙或泼尼松,减量时间为8周以上。ASCO/NCCN指南认为在肺炎恢复至1级时,激素即可开始减量;而ESMO指南认为肺炎恢复至基线水平后激素才可减量。由于缺乏关于这两种治疗策略的直接对比,因此两种方案在治疗中均可采取。对于糖皮质激素治疗效果不佳的患者,应该选择何种后续治疗方案远未达到共识层面,ASCO/NCCN指南和ESMO指南均列举出了治疗可选项,如英夫利昔单抗、MMF、丙种球蛋白。由于免疫治疗性肺炎是一种新出现的不良反应,因而,笔者强烈建议对于3~4级肺炎一定要在包括呼吸病专家、风湿免疫专家、重症急救专家在内的多学科团队的指导下进行治疗方案的抉择。


整体而言,尽管ASCO/NCCN指南推荐的糖皮质激素使用量较小,但考虑到其潜在的消化道溃疡和出血风险,ASCO/NCCN指南还推荐可将质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂用于胃炎高危的患者(如使用NSAIDs、抗凝治疗)。

6

免疫治疗其他相关不良反应

与ESMO指南不同,ASCO/NCCN指南中并没有其他相关不良反应或罕见不良反应这项内容。ASCO/NCCN指南篇幅非常均匀,不论是常见的消化系统、呼吸系统、内分泌系统、皮肤不良反应,还是骨骼肌肉(风湿免疫系统)、肾脏(泌尿系统)、神经系统、血液系统、心血管系统、眼部,均进行较为详细全面的描述。尽管证据级别较低,但笔者相信在ASCO/NCCN指南的帮助下,临床医生能够较为顺利地进行不良反应的管理。每个系统的处理虽有不同,但有两点是共通的:停用ICPis与激素治疗。是否停药分为3种情况:继续(continue to offer)、暂停(hold)、永久停用(permanently discontinue),若不良反应严重,建议转至相应专科医院就诊。本文为了更好地比较二者的差异,仍按照ESMO指南分类进行比较。


骨骼肌肉(风湿免疫系统)的不良反应主要包括炎性关节炎、肌炎、多发性肌病,比率可高达40%,其在抗PD-1/程序性死亡蛋白配体(PD-L1)治疗或联合治疗后更为常见。对于炎性关节炎而言,发生1级不良反应可继续使用ICPis治疗;发生2~4级不良反应暂停使用ICPis治疗,同时给予激素治疗,2级不良反应予泼尼松≤10 mg/d,3~4级不良反应予泼尼松0.5~1 mg/kg,如果失败可给予缓解病情的抗风湿药物。对于肌炎也类似,发生1级不良反应继续使用ICPis治疗;发生2~4级不良反应暂停使用ICPis治疗,同时给予激素治疗,2级不良反应予泼尼松<10 mg/d,3~4级不良反应予泼尼松1~2 mg/kg,同时可使用血浆置换、静脉注射用丙种球蛋白(IVIG)、其他免疫抑制剂治疗。对于多发性肌病,发生1级不良反应继续使用ICPis治疗;发生2~4级不良反应暂停使用ICPis治疗,同时给予激素治疗,2级不良反应予泼尼松<10 mg/d,3~4级不良反应予泼尼松20 mg/d。而ESMO指南并未针对具体疾病提出具体治疗方案。


肾脏(泌尿系统)的不良反应主要是指肾炎及其引起的急性肾损伤。发生1~2级不良反应暂停使用ICPis治疗,治疗上可采用泼尼松0.5~1 mg/kg,必要时可调整为泼尼松1~2 mg/kg;3~4级不良反应永久停用ICPis治疗,泼尼松1~2 mg/kg。此处强调的是持续治疗,以及评估其他诱因。ESMO指南表述为当鉴别诊断困难时,肾活检或许可以辅助诊断;ASCO指南原话如下:当急性肾损伤的潜在原因无法明确,我们应该放弃活检,直接进行免疫抑制治疗。


神经系统的不良反应症状较多,主要包括重症肌无力、格林-巴利综合征、外周神经病变、自主神经病变、无菌性脑膜炎、脑炎、横贯性脊髓炎。近期报道其在联合治疗中的发生率可>10%。其最主要的鉴别点在于需要排除肿瘤在中枢神经系统的疾病进展以及感染相关性疾病。对重症肌无力而言,其没有1级不良反应;发生2级不良反应暂停使用ICPis治疗,使用吡啶斯的明或加用糖皮质激素;发生3~4级不良反应永久停用ICPis治疗,糖皮质激素联合IVIG或血浆置换。对于格林-巴利综合征,其同样没有1级不良反应;发生2~4级不良反应永久停用ICPis治疗,使用IVIG或血浆置换治疗,是否加用糖皮质激素仍有争议。对于外周病变和自主神经病变,发生1~2级不良反应暂停使用ICPis治疗,观察或予少量激素治疗;3~4级不良反应永久停用ICPis治疗,甲泼尼松龙2~4 mg/kg。对于无菌性脑膜炎和脑炎,所有级别不良反应均暂停使用ICPis治疗,治疗上先给予经验性抗病毒和抗细菌,直至确诊无感染后予糖皮质激素治疗,严重者可予IVIG。对于横贯性脊髓炎,所有级别不良反应均永久停用ICPis治疗,甲泼尼松龙2 mg/kg,并推荐3~5天极大剂量冲击和IVIG。而ESMO指南未对具体疾病形式的分类进行描述,仅说明除轻度(1级)神经系统症状外,在明确不良事件发生的原因之前应停止ICPis治疗。


血液系统的不良反应是指各种形式的血液细胞减少,主要包括自身免疫性溶血性贫血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、再障性贫血、淋巴细胞减少、免疫性血小板减少、获得性血友病。对于大部分轻度血液系统不良反应,可以安全地继续治疗。但对于更严重的溶血性贫血、纯红再障、血小板减少或凝血因子缺乏,必须使用糖皮质激素治疗。尤其是在淋巴细胞减少的患者中检测CD4+淋巴细胞计数,并考虑预防性应用抗肺孢子菌和巨细胞病毒治疗。相比ESMO指南而言,ASCO/NCCN指南对血液系统的不良反应描述更为详细和具体。


心血管系统不良反应分为心脏和血管两大方面。血管指的是静脉血栓栓塞,发生1~3级不良反应继续使用,予低分子肝素治疗;4级不良反应永久停用,予低分子肝素治疗,同时需寻求呼吸和血流动力学的支持。心脏不良反应主要包括心肌炎、心包炎、心律失常及心力衰竭,ASCO/NCCN指南建议为暂停ICPis治疗,一旦不良反应超过1级则需永久停用ICPis治疗,考虑其病情的凶险程度,治疗上需迅速给予泼尼松1~2 mg/kg,并建议转入冠心病重症监护病房(coronary care unit,CCU),若患者没有立即对大剂量激素产生反应,则需考虑心脏移植。而ESMO指南在强调大剂量糖皮质激素重要性的同时,指出了必要时可加用英夫利西单抗、MMF及ATG,未提及心脏移植。此处值得注意的是,ASCO/NCCN指南指出极大剂量的糖皮质激素以及加用英夫利西单抗、MMF和ATG,是为尽早的心脏移植做准备,且大剂量的英夫利西单抗对中、重度心力衰竭患者是禁忌的。


眼部不良反应主要包括葡萄膜炎/虹膜炎、巩膜炎、睑缘炎。对于睑缘炎,所有级别的不良反应均可继续使用,局部对症。对葡萄膜炎/虹膜炎和巩膜炎而言,发生1级不良反应继续使用ICPis治疗,予人工泪液,1周内转至专科就诊;2级不良反应暂停使用ICPis治疗,立即至专科就诊,予以局部或全身糖皮质激素治疗;3~4级不良反应永久停用ICPis治疗,立即至专科就诊,予以全身联合局部糖皮质激素治疗。另外,ESMO指南中阐述的玻璃体内注射抗血管内皮生长因子治疗脉络膜新生血管的方法在ASCO/NCCN指南中并未提及,可能考虑到其证据级别不足或其他因素。

7

结语

随着临床研究的不断深入和ICPis适应证的不断获批,越来越多的患者开始接受ICPis治疗。ICPis治疗肿瘤的机制与化疗不同,其导致的不良反应也截然不同,更为重要的是部分不良反应会引起非常严重的后果,甚至是致命的。因此,ESMO和ASCO陆续发表了针对ICPis的免疫相关不良反应的指南并予以重视。在了解两部指南的异同的基础上,充分理解这些异同背后的理念进步,将有助于肿瘤科医生更加安全地使用ICPis,同时也有助于其他相关学科逐步认识这一全新的不良反应谱,从而更好地携手预防和治疗不良反应,为患者带来最佳的治疗获益和最轻的不良反应。


必须指出的是,随着人们对不良反应认识的不断提高,指南也会动态地变化。因此,不同组织、不同时期的指南存在差异是非常正常的。我们相信,随着ICPis使用的迅速增多以及对其毒性研究的不断深入,相应的临床指南才会越来越趋同。




文章来源:《肿瘤综合治疗电子杂志》