胃癌免疫治疗与靶向治疗如何实现强强联合？看张小田教授精彩观点！丨CCO2019

2019年中国肿瘤学大会（CCO）已于山水之城重庆顺利召开并圆满落幕，消化肿瘤领域知名专家、北京大学肿瘤医院张小田教授在会上带来了胃癌领域最新进展。靶向治疗和免疫治疗一直是备受关注的热门话题，会议期间，《医学界》特邀张教授为大家详解免疫治疗和靶向治疗在胃癌方面的探索与发现。

张小田教授

张小田教授：

在传统化疗药物之外，实体瘤治疗上的进步很大程度取决于免疫治疗和靶向治疗。总体来说，如今胃癌领域中碰到的困难要大于取得的成绩。通过胃癌作用靶点筛选出的优效人群中，明确显示出可延长总生存期（OS）的药物，目前为止只有针对HER2靶点的曲妥珠单抗获批适应证；其他抗HER2治疗药物在胃癌一/二/三线治疗相关研究中均未取得阳性结果。所以，遇到的第一个挑战就是如何能够继续扩大抗HER2疗效。

我们正在尝试的是，通过积极的活检、液体活检和二代测序来增加一些可能从曲妥珠单抗治疗中获益的人群。另外是积极研发抗HER2新药，包括去年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提到的ZW25及新型抗体偶联药物，如我国自主研发的抗体偶联药物RC48等都在努力探索中。

靶向药的另一个研究方向就是HER2以外的靶点。胃癌领域中已尝试过c-Met抑制剂等均未成功。CLDN（claudin）是近年来被大家寄予希望的另一个胃癌治疗靶点，在FAST 2期临床研究当中显示出良好结果之后，3期研究已开始进行。我国针对CLDN靶点的CAR-T 1期临床研究也在尝试中。希望通过这些研究，能寻找到HER2以外新的有效靶点来进行药物研发。

再来说说免疫治疗。胃癌的免疫治疗在国际上有两个药物获批适应证，分别是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，也就是俗称的O药和K药。这两个药物获批适应证之后，在胃癌治疗中面临的最大困难就是抗PD-1药物单药有效率太低。我们在KEYNOTE-061和062研究中都尝试去筛选优效人群，但所获临床结果距离预期还存在差距。

不过，研究也揭示了一些很有趣的现象，例如探索免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗的3期研究KEYNOTE-062发现，在阳性联合分数（CPS）评分≥10分的人群当中，未显示出帕博利珠单抗联合化疗优于帕博利珠单抗单药，方案中加入化疗甚至影响了帕博利珠单抗的疗效；OS方面也是如此。“1 1为什么会小于1”，是我们不断思考的问题。当然，抗PD-1单抗 化疗在客观缓解率率（ORR）这一指标上还是最有效的。

这一研究将为未来很多后续临床研究的思路以及临床实践中对患者的管理产生深远影响。这些结果与我们最初对免疫治疗的理解其实也是符合的，即对于可从免疫治疗中显著获益的人群来说，化疗的治疗地位是下降的，甚至可能不被需要，如微卫星高不稳定（MSI-H）人群。不过，这类人群实属少数。因此现阶段胃癌治疗中，仍需免疫治疗与化疗的配合。这个过程里，化疗并非越多越好，也不是越强越好，应选择合理的序贯和联合策略来让“1 1＞2”。

总结起来，关于胃癌的免疫治疗，需要冷静思考和面对未来的发展方向，不能盲从。现在最需要做的是筛选优效人群，寻找可能有效的标志物，并进行合理的序贯和联合治疗。临床医生应有整体治疗、全程管理的理念，以及积极留取标本供做研究。

▍《医学界》：免疫 靶向联合疗法也是研究热点之一。免疫或靶向药物单药治疗有效率均偏低，在胃癌方面，免疫治疗与靶向治疗能否擦出火花，带来疗效上的惊喜？目前是否有相关研究，结果如何？

张小田教授：

在胃癌领域，免疫治疗单药有效率低、针对明确靶点的药物较少是临床上现存的问题。但免疫治疗与联合靶向治疗，确实大有希望。目前有两个比较成功的方向，其中一个是曲妥珠单抗联合抗PD-1单抗（帕博利珠单抗）治疗，用于HER2阳性的二线及以上胃癌患者，这一无化疗方案取得了很好的疗效。

另一个就是今年ASCO-胃肠道肿瘤研讨会（GI）和ASCO大会都有报道的帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗的2期研究，结果证实治疗后患者无病生存（DFS）率达11个月，ORR高达87%。

这可能是胃癌免疫和靶向治疗目前看起来最称得上强强联合的一个方向。同时，抗PD-1单抗 曲妥珠单抗 化疗用于晚期胃癌一线治疗的3期研究也已开始，我对此十分期待。HER2过表达会抑制肿瘤免疫微环境，抗HER2单抗和抗PD-1单抗的联合治疗很可能会起到协同作用。

▍《医学界》：除了免疫与靶向联合，胃癌还有哪些目前看来有希望或已证实有效的联合治疗模式？

张小田教授：

抗HER2单抗和抗PD-1单抗的联合治疗策略若被证实能够起到协同作用，未来在二线新辅助治疗当中或许可以考虑进行扩大适应证的尝试。还有一个方向是抗PD-1单抗联合抗血管生成药物，例如去年ASCO大会上由徐建明教授报告的抗PD-1单抗联合阿帕替尼。虽然只是1期研究结果，依然值得期待。抗血管生成作用可以改变肿瘤免疫微环境，通过这一机制有希望实现强强联合，达到“1 1＞3”的效果。

今年的ASCO大会上，最轰动也最引人瞩目的还是瑞戈非尼联合抗PD-1单抗，这一疗法用于胃癌的ORR达到了44%甚至更高，是个令人震惊的数字。可以看出，近期联合治疗策略的主要方向为着眼于改善或调节肿瘤免疫微环境，实现抗PD-1疗效的放大。制订联合治疗策略时，应尽量寻找合理的机制，切忌盲目联合。