免疫治疗，一定要等到山穷水尽再用吗？

免疫治疗毫无疑问是一场革命，和手术、放化疗以及靶向药不同的是，免疫治疗被认为是目前唯一有希望可以攻克癌症的疗法。不论是抗PD药物还是CAR-T细胞治疗药物，都展现出了远超之前疗法的患者获益，给很多晚期患者带来了希望。

但是目前（出于安全性和审批的进程），免疫疗法依旧是放在最后才会使用的治疗方式。中国国内大多数临床试验招募的患者也是手术、放化疗、靶向药以及其他治疗方式无效（在N线治疗之后）才会选择使用免疫治疗。

长此以往，患者和家属经常会提出这样的疑问：免疫治疗应该早用，还是应该作为最后的救命稻草？

这个问题，以前不好回答，但随着跟踪患者时间越来越长，数据越来越多，答案已经很清楚了，那就是：

“有条件的情况下，免疫疗法不应该留到最后，早用更好！”

理由如下：

和靶向疗法或化疗相比，免疫疗法有着本质区别。它不是直接针对癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，靠它们来杀灭和控制癌症。

免疫疗法还有个特点，就是拖尾效应，也就是说起效后患者可以长期存活，把癌症变成慢性病。更神奇的是，患者甚至不需要终身使用药物，很多患者用一段时间后，即使停药也不会复发，这点和靶向药物截然不同。

之所以这样，是因为免疫系统还有另一个特点：记忆能力。在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些坏家伙产生记忆，这对杀灭残余癌细胞，防止复发，实现长期生存非常重要。

因此，不管是短期杀灭癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，免疫药物起效的必要条件，都是健康的免疫系统。

什么时候免疫系统最健康呢？

当然是越早越健康。

很多抗癌治疗手段，尤其是大剂量化疗，对免疫系统是有抑制作用的，属于杀敌一千，自损八百。很多患者的免疫细胞到治疗后期状态已经很差，难以再被免疫药物激活，效果自然不好。

2017年，JAMA ONC曾经发过一篇经典文章，通过对非小细胞肺癌的25个临床试验，2万多名患者的大数据分析，发现参与免疫疗法和靶向疗法的患者，生存曲线非常不同。

参与临床试验的患者，很多都会“交叉用药”，也就是说对本组药物耐药后，就会尝试另一个组的药物，比如分到化疗组的患者失败后，可能也会用试验的靶向药。这主要是出于对患者的保护，让分到对照组的患者也可能用上新药。

在上图靶向治疗部分——

试验组（蓝色）：先用靶向药，失败后再用其它药；

对照组（橘色）：先用其它药，失败后再用靶向药。

从图上看出，靶向治疗的两组生存曲线很像，这说明靶向药先用还是后用，对生存期的影响差不多。

但免疫药物就完全不同了。

大家可以看出，免疫治疗的试验组（先用免疫药，失败后再用其它药），总存活期显著高于对照组（先用其它药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了30%以上。

这证明了，免疫药和靶向药很不一样，先用还是后用效果是有差距的。早用免疫药存活期会更好。

在最新一期的JCO杂志上，对于Merkel细胞癌（MCC）患者而言，使用Pembrolizumab（PD-1药物）作为一线治疗同化疗的一线数据进行对比，发现抗PD治疗可以使患者获得更好地疾病控制，同时安全性也更高。

很多临床试验都发现，身体好的患者使用免疫药物效果更好。比如，2016年，在世界肺癌大会上公布的O药临床试验（代号CheckMate153）结果显示，PS 0或PS 1的患者，从免疫疗法获益比PS 2的患者好得多。

一般而言，越往后期患者身体状态越差，尤其是使用了化疗等药物的情况下。3线治疗的患者，通常状态比1线或2线治疗差不少。

这些数据也都支持早用免疫药物，不要等到最后，身体差到不行再想起死回生。

更何况，有些患者到最后根本没有机会尝试别的药物了。这对进展迅速的癌症类型尤其重要。比如统计显示，中国患者中75%的中晚期肺鳞癌会接受正规1线治疗，但只有28%患者能用到2线治疗，而有机会接受三线治疗的则不到5%。

总而言之，无论理论还是临床试验数据，都支持更早地使用免疫药物。中国人勤俭节约，把好东西留到最后的习惯性思维，不一定是正确选择。

【一】什么是免疫治疗

在我们人体中很多正常的细胞都会有突变的可能，即变成癌细胞的可能。但是我们大多数人是不会产生癌细胞，是因为我们每个人健全的免疫系统对肿瘤的监控非常有力，能及时发现病变的癌细胞，并及时将它们清除。

但是，有些人免疫系统天生有一些缺陷，使得免疫力相对较低，这时候狡猾的肿瘤细胞就会趁机钻过免疫系统的漏洞，并且随着时间的延长逐步发展壮大。当这些肿瘤细胞长成较大的肿瘤组织时会产生一些对免疫系统很强的抑制性物质，如肿瘤标志物等，这些物质则会造成免疫力的进一步降低，让肿瘤继续发展壮大起来。

肿瘤一旦形成，患者的免疫力即抗肿瘤的能力下降，而免疫治疗就是帮助患者把自身免疫漏洞想办法给堵上，这样就可以对肿瘤形成阻挡，这就是免疫治疗的基本理念。

【二】免疫治疗的方法有哪些？

1、细胞因子药物

细胞因子就是免疫细胞活化以后产生的一些有效的成分。这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。但是这些细胞因子类药物半衰期都非常短，所以到目前为止这些药物并没有形成治疗肿瘤的主力军。

2、抗体药物

第二类免疫治疗的方法就是抗体药物。治疗肿瘤的抗体药物有很多种如治疗B细胞淋巴瘤的美罗华，治疗结肠癌的贝伐单抗……它们是通过识别肿瘤上相对特异标志，进而激活免疫系统中的杀伤性细胞或者补体把肿瘤直接消灭。这是绝大多数抗体药物治疗肿瘤的原理。

近期最热门的抗肿瘤明星药PD-1抗体也属于抗体药物。PD-1的抗体和其他抗体药物作用机理完全不一样。狡猾的肿瘤君会通过产生一些抑制性物质来麻痹免疫系统，甚至有一些肿瘤还会有特殊武器，它的细胞膜上有一种能够抵抗免疫细胞的分子叫PDL-1，肿瘤会通过PDL-1逐步诱导杀伤性细胞表达叫PD-1的分子，两者一旦结合就启动免疫细胞的自杀机制，让其失去了对肿瘤的攻击力。这就好比汽车上的刹车，简单来说就是肿瘤细胞用PDL-1踩PD-1的刹车。

因此，科学家发明的PD-1的抗体结合到免疫细胞的PD-1抗体上，就相当于给刹车松绑了，这时杀伤性淋巴细胞就会重新获得对肿瘤的杀伤力，这是PD-1在治疗肿瘤的机理上是一个大的不同。

大多数的免疫治疗临床上的副作用还是比较小的，但是PD-1相对特殊，因为它是将PD-1抗体注射到人体激活的带有PD-1的杀伤性免疫细胞，对于它的可控性就会相对弱一些。所以PD-1治疗一旦有效，那么患者体内的免疫系统被激活后就会释放大量的细胞因子，这个时候就会产生“细胞因子风暴”，所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。

免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。所以说在PD-1的使用过程中，我们要想办法来控制这种免疫激活引起的“细胞因子风暴”。当然，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是比较少见的。

3、细胞治疗

免疫治疗第三类就是细胞治疗。在我们人体当中有很多种抗肿瘤的细胞成分，现在临床上免疫细胞治疗技术历经了三十几年的发展，发明了很多免疫细胞治疗技术，像早期的LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞），TIL细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞），以及之前国内比较盛行的CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤性细胞）。除了CIK细胞治疗，还有DC细胞治疗、NKT细胞治疗，这些治疗方法大同小异，都是通过把患者或健康人血液中有效的淋巴细胞分离出来，再通过不同的营养物质让其有效抗肿瘤成分不断的发展壮大到一定的数量后，将它收集回输给患者，所以又叫免疫细胞过继回输。

近两年还有一个非常热门的细胞治疗的方法叫CAR-T技术，简单来说它就是一个人工制造的杀伤性细胞。我们知道细胞杀伤的时候，它要能够找到肿瘤的靶标，但在人体的免疫系统当中能够精确识别肿瘤的这种靶细胞还是非常少的，所以科学家就考虑能不能给这些杀伤细胞装上一双眼睛、装上一根天线让它更准确识别肿瘤细胞，这样提高了杀伤的准确性和效率都。于是，科学家们把能够识别B细胞的抗体或者是TCR基因的蛋白装到杀伤性细胞上来治疗难治型的淋巴瘤，并且通过临床试验大获成功，所以CAR-T技术目前成为细胞治疗的一个很重要的分支。

总之，免疫疗法就是利用人体自身的免疫系统对付肿瘤，而不是直接杀死肿瘤细胞。但目前，对于中晚期或难治性肿瘤来说，生存期仍是一个难以突破的瓶颈，免疫治疗尽管很多尚在研发阶段，但无疑给肿瘤患者开辟了一条新的道路。