晚期胃癌肝转移病例分析：紫杉醇+K药联合治疗

纪XX，男，57岁。因无明显诱因消瘦5kg于2017年7月在当地医院就诊。无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无黑便。当地的腹部彩超结果显示：肝囊肿（多发），肝脏多发实性结节，建议进一步检查。继而进行腹部CT示：多发肝囊肿，肝内多发低密度影，考虑转移瘤。患者未进一步诊治。体重仍在下降。

于2018年2月就诊于当地肿瘤医院，行胃镜显示：胃窦隆起型病变。咬检病理：低分化腺癌。CT示：多发肝脏低密度灶，考虑转移。肝多发囊肿。为进一步治疗就诊我院。

目前诊断：胃癌肝转移  IV期

分析：患者为晚期胃癌，肝脏多发转移灶，无根治性切除的机会。患者无明显出血穿孔等急症情况，无手术指征，以内科治疗为主的综合治疗。根据胃癌治疗指南，在延长生存为目的的前提下，考虑予以铂类联合氟尿嘧啶类的两药方案作为一线治疗方案。并予以常规的免疫组化检测是否有靶向或免疫治疗的可能。

实际治疗：患者的免疫组化结果显示Her-2（-），MLH1（ ），PMS2（ ），MSH2（ ），MSH6（ ）。没有使用曲妥珠单抗和抗PD-1抗体治疗的指征。于是，予以一线XELOX（奥沙利铂130mg/m2,d1联合卡培他滨1000mg/m2,bid,po,d1-14, q3w）方案治疗，耐受性良好，出现2级白细胞下降，1级手足综合征，1级外周神经毒性，余无明显的不良反应。2周期后复查CT示肝脏肿瘤稍增大一点，RECIST评价为SD。4周期后再次复查提示肝脏肿瘤较前明显增大，评价疾病进展PD。

分析：对于晚期胃癌二线治疗，目前常规治疗以紫杉醇或伊立替康单药为主。雷莫芦单抗尚未在国内上市。免疫治疗的纳武单抗和派姆单抗都获批在晚期胃癌二线以上的治疗。但获益人群只占总体人群的20%左右。且单药免疫治疗对比单药化疗并无明显获益。如何选择免疫治疗的获益人群，找到合适的biomarker，仍是目前的研究热点和难点。

实际治疗：进一步进行相关检测，找寻胃癌与免疫治疗相关的生物标志物PD-L1（-），TMB 3.2个突变/Mb，NGS证实了MSS，但未找到合适的突变，扩增和融合基因。而EBV的检测EBER（ ）。

分析：EBV阳性的胃癌是胃癌基因分型中的一类，认为这类患者存在淋巴细胞浸润，对免疫治疗可能有效。目前胃癌化疗联合免疫治疗的研究都在进行中，在非小细胞肺癌中，免疫治疗联合化疗已经获批。从临床前数据和临床研究看来，化疗不仅有免疫抑制的作用，同时也有免疫调节效应。目前临床实践均以足量化疗联合免疫治疗一起使用。最佳的组合方式，给药剂量，给药顺序等等都在探索中。

实际治疗：考虑到联合治疗的疗效可能更好，给予了紫杉醇 帕博利珠单抗联合方案的治疗（紫杉醇175mg/m2，d1，帕博利珠单抗200mg，d2，q3w），4周期肿瘤明显缩小，评价PR。6周期后确认PR。由于出现了手足麻木的神经毒性，6周期后将紫杉醇停用，仅使用帕博利珠单抗单药维持。目前仍在维持治疗中。

点评：2014年，癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）将胃癌分为四种亚型：EB病毒感染型（Epstein-Barr virus positive，EBVa）、微卫星不稳定型（microsatellite unstable，MSI）、基因组稳定型（genomically stable，GS）和染色体不稳定型（chromosomal instability，CIN）。

EBVa型胃癌大约占10%。病理特点：早期EBVaGC常可见“花边图型（lace-pattern）”的特征性改变，低倍镜下表现为病变部位小腺管或索状结构成不规则融合排成花边状或网状，并伴有丰富的淋巴细胞浸润，若有以上特征，通常需要进一步行EBER原位杂交而明确诊断。病理学上可以根据炎性反应及粘连程度把EBVaGC分为3亚型：胃淋巴上皮瘤样癌（LELC）、克罗恩样淋巴细胞反应癌和普通胃癌，有超过80％的 LELC存在EBV感染，而仅有10%~20%的普通胃癌感染EBV。

研究显示，EBV主要有2种方式感染细胞，分别是裂解感染和潜伏感染，绝大部分情况下病毒处于潜伏感染状态，不进行复制，这种状态下的EBV仅表达6种核抗原（EBNA1、EBNA2、EBNA3a、EBNA3b、EBNA3c、LP）、3种潜伏膜蛋白（LMP1、LMP2A、LMP2B）和2种小RNA（EBER1和EBER2），这有利于病毒逃避机体免疫监视从而实现终生潜伏感染。根据EBV在不同肿瘤细胞中的表达情况，分为潜伏Ⅰ～Ⅲ型。EBV相关胃癌中可以检测到EBNA1、EBERs、LMP2A等的表达，而无LMP1的表达，不同于Ⅰ型和Ⅱ型感染，而是介于两者之间的独特类型。所以原位杂交检测（EBER-ISH）是检测金标准，而免疫组化方法可能失效。

EBVaGC的治疗并无特殊。但由于有大量的淋巴细胞浸润，且CD8 T细胞为主，认为是对免疫治疗有反应的类型。我们的病例也证实了这一点。患者MSS，PD-L1（-），TMB不高，均不符合目前免疫治疗疗效好的人群范畴。但EBER的阳性给了我们一个使用免疫治疗的理由，同时也收获了良好的结果。所以，我们将EBER和Her-2，MMR一起作为胃癌初诊的常规检测项目。诚然，我们选择免疫治疗联合化疗的方案，目前无临床数据支持，但在临床前数据和正在进行的临床研究看来，化疗诱导联合免疫治疗，或者节拍化疗激发免疫系统，未来研究将聚焦于选择最佳的联合方式，用药时机，用药次序和剂量。以期免疫治疗在消化道肿瘤发挥更佳的疗效。