盘点|胃癌靶向治疗及免疫治疗新进展

　　中国是胃癌大国，每年新发胃癌68万，死亡50万人，死亡人数是世界第一，几乎每一分钟都有人因胃癌死亡。早期胃癌发现率很低，多达90%以上的胃癌患者发现即晚期。

　　因胃癌而死的人到处都有，但中国尤其多。

　　中国是胃癌大国，每年新发胃癌68万，死亡50万人，死亡人数是世界第一，几乎每一分钟都有人因胃癌死亡。早期胃癌发现率很低，多达90%以上的胃癌患者发现即晚期。

　　但是，胃癌也不是不治之症，随着靶向治疗和免疫治疗的快速进展，胃癌患者想要获得长期生存也不再是难题。

　　胃癌胃炎罪魁祸首-幽门螺旋杆菌

　　说到幽门螺旋杆菌，就不得不提起一科学家，巴里·马歇尔(Barry J. Marshall)——幽门螺旋杆菌致病机制的发现者。正是因此,他获得了2005年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　1983年，马歇尔当时是澳大利亚一名普通的内科医生，主要治疗胃炎、胃溃疡。马歇尔医生和他的合作者沃伦(Robin Warren)发现，很多来医院治胃病的患者的胃里，都生活着一种螺旋形的杆状细菌，即幽门螺杆菌。这个发现让人非常难以相信。要知道，没有任何生物能在胃的酸性环境下生存。事实上， 幽门螺旋杆菌也是目前唯一所知能在胃酸生存和繁殖的菌类。

　　他们兴奋地将自己的发现写成了论文，并提出了胃溃疡和胃癌是由这种细菌引起的的假说，而这直接挑战了当时的主流观点。

　　虽然在1983年，世界卫生组织细菌命名委员会将这种细菌正式命名为幽门螺杆菌。但是还有很多医生不相信会有细菌能生存在酸性很强的胃里。甚至，一些科学家也谴责他是“骗子”或“江湖郎中”。况且动物实验没有一例成功的，也没有人体实验对象。又如何能证明幽门螺杆菌就一定是引起胃溃疡的元凶呢?

　　1984年的一个早上，马歇尔吃了几片西咪替丁(可抑制胃酸分泌)。等到了早上10点，他端起这含有数以亿计幽门杆菌的培养液，一饮而尽。幸运的是，事后马歇尔只是得了严重的急性胃炎，折腾了2周算是痊愈了。

　　于是，马歇尔以身试菌，初步证明了幽门螺杆菌会导致胃病。他的举动震惊了研究胃肠病的教授、专家们。他们纷纷开展临床实验，进一步夯实了马歇尔等人的发现。幽门螺杆菌，才是导致消化性溃疡的罪魁祸首。而消化性溃疡病，也因此成为了一种可治愈的疾病。之前一直认为的“手术切除是胃溃疡的唯一治疗方法”，变成了“只需要吃几颗抗生素就能治疗胃溃疡”。

　　对抗幽门螺旋杆菌的耐药性

　　目前，临床上治疗胃炎患者主要使用质子泵抑制剂(PPI)和抗生素的联合治疗方法。虽然这一疗法可以治愈大部分的患者，但随着抗生素的滥用，幽门螺旋杆菌也出现了耐药的情况。

　　加州大学洛杉矶分校微生物学Z. Hong Zhou教授及其研究团队解析了幽门螺旋杆菌的尿素通道，并且发现这一通道对于幽门螺旋杆菌在胃内的生存起着至关重要的作用。这一研究的最新进展发表于最近的《Science Advances》杂志。

　　研究人员目前鉴定出细菌表面一种独特的蛋白质结构——尿素通道，尿素通道可检测环境的酸性并充当“门控”的作用。当胃中胃酸过多时，细菌表面的尿素通道打开，菌体内产生的尿酸从这道“门”排出，进而中和细菌周围的胃酸，改善其生存的微环境。幽门螺旋杆菌存在的独特的尿素通道结构使得其能够在存有胃酸的恶劣环境中“茁壮成长”。

　　Z. Hong Zhou教授和他的同事设计了突变尿素通道的方法，他们将不同的氨基酸作为突变的关键点并测试了在不同酸度水平下哪些突变氨基酸可以干扰尿素通道的开关状态。这些实验使科学家能够明确尿素通道中究竟哪些蛋白核心区参与感知酸度并改变整个通道的开放状态。

　　该发现或可引领未来通过破坏幽门螺旋杆菌生存机制进而更有效地对抗该菌的研究。此次解析尿素通道可能会提供消灭这种病原体的可行药物靶点，这对全球胃炎胃溃疡的治疗具有非凡的意义。

　　晚期胃癌靶向治疗相关靶点及靶向药物

　　ERBB2/HER2

　　ERBB2或HER2是表皮生长因子受体(EGFR)家族内的跨膜RTK，具有调节增殖、黏附、分化和迁移的作用。HER2基因扩增与其过表达结果和治疗结果相关。在分化良好的腺癌的细胞膜和低分化腺癌的细胞质中均有HER2表达。

　　曲妥珠单抗是一种抗HER2胞外域的人源化单克隆抗HER2抗体。TOGA试验对HER-2过度表达的晚期胃癌患者进行化疗，结果显示，表明曲妥珠单抗能延长HER2过表达胃癌患者的中位生存时间。

　　拉帕替尼是ERBB1和EERBB2的选择性细胞内酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

　　血管内皮生长因子(VEGF)

　　VEGF能诱导血管生成和新血管形成。58%的胃癌患者过表达VEGF，并且7%的癌症基因组图谱(TCGA)胃癌患者具有VEGF-A扩增。

　　贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。

　　抗血管生成剂反应是潜在的预测生物标志物，目前仍处于摸索阶段。

　　EGFR

　　表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体、致癌表型调节因子。表皮生长因子受体过表达的肿瘤的分期更好，组织分化更差，血管浸润更多，并且其生存预后可能更短，目前只有5%的胃癌患者存在EGFR扩增。

　　在GEC中评估的EGFR介导的疗法包括单克隆抗体，如西妥昔单抗和帕尼单抗，其拮抗细胞外结合域。

　　2型成纤维细胞生长因子(FGFR2)

　　FGFR2是编码调节细胞血管生成和增殖的蛋白酪氨酸激酶(PTK)。在亚洲和西方人群中，FGFR2高表达往往提示预后不良。FGFR2扩增与弥散型胃癌有关。

　　DOVITINIB是一种靶向FGFR1-3、VEGF1-3、PDGFR和C-KIT的酪氨酸激酶抑制剂，体外研究证实其具有良好的结果。

　　SHINE试验比较了紫杉醇和AZD4547对亚洲进展期胃癌患者的疗效，结果表明，紫杉醇组的生存率更高，而且在FGFR2扩增的亚组患者中，亦得到同样结果。研究提示，这类抑制剂是安全可靠的，其不良反应主要有低磷血症和眼毒性。目前，与细胞毒疗法结合的Ⅱ期临床试验正在进行，此方法可能比单一疗法更有前景。

　　PI3K-AKT-mTOR

　　PI3K-AKT-mTOR是在跨膜受体(HER2、EGFR、VEGF、FGFR)的下游，其通路的改变可以导致增殖和凋亡抗性增加。目前，相关研究内容主要包括PIK3CA激活突变、PTEN丢失、RICTOR扩增或AKT扩增方法。

　　许多PI3K抑制剂在临床前研究中显示出不错的效果，包括BEZ235、BKM120作为单一疗法或与HSP90联用等，但是其临床效益仍未得到明确的证实。

　　目前，二线AKT抑制试验仍在进行中，AZD5363联合紫杉醇(NCT02451956、NCT02449655)以及AKT抑制剂ipatasertib(NCT01896531)对比安慰剂联合FOLFOX治疗局部晚期或转移性HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌患者的JAGUAR试验证明，选择含有基因组活化的PI3K-AKT-mTOR途径的肿瘤策略可以实现临床获益。

　　CLDN18.2

　　紧密连接蛋白是密封细胞间隙的紧密连接的结构组分，在许多癌症中过度表达。3%的TCGA胃癌患者中出现CLDN18基因扩增，并且3%的患者在CLDN18和AR-HGAP26之间也具有致癌基因融合体。这些融合物损害细胞膜黏附，并且因此促进迁移。

　　Cladiximab(IMAB362)是一种针对CLDN182的嵌合IgG1单克隆抗体，旨在增强T细胞浸润和ADCC。克劳狄珠单抗是通过高通量筛选恶性肿瘤特异性细胞表面分子而开发的，该分子鉴定 claudin18 剪接的胃特异性变体2。与EOX一线细胞毒性治疗相结合的Ⅱ期评估显示了39%ORR以及PFS和OS的益处，在CLDN18.2高表达者中最为显着，进一步评估结果仍有待研究。

　　PD-L1

　　细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)在调节性细胞表面组成型表达，并且可以在活化的T淋巴细胞和单核细胞上诱导表达。其上调导致IL-2产生和IL-2R表达，随后引发T细胞反应。仅有2%的TCGA胃癌患者发生CTLA4突变和拷贝数变异。

　　Tremelimumab是一种完全人源化的IgG2抗CTLA4单克隆抗体，已在其他多种恶性肿瘤中进行过评估。在纳入18例转移性GC患者的Ⅱ期试验中，第1周期后未见明显反应。其12个月存活率为33%，1例患者在25.4个月治疗后出现部分缓解，并且在文章发表时存活时间为32.7个月。另一种CTLA-4拮抗剂IPILIMUMAB在接受铂氟嘧啶二联疗法后被评估为维持治疗，但未能延长PFS或OS。因此，与PD-1/PD-L1拮抗剂联合使用仍需进一步研究，以明确其治疗效果。

　　尽管目前关于胃癌的靶向治疗药物的研究较多，但只有曲妥珠单抗和雷莫芦单抗显示了其相关疗效，并且被批准用于临床一线和二线靶向治疗中。有部分亚组分析已经相继鉴定了MET、EGFR和FGFR2基因组畸变的患者，这些患者可能从匹配的靶向治疗中受益，但为这种罕见畸变和患者间异质性设计的传统试验仍然极具挑战性。患者体内的肿瘤分子异质性以及随着时间的推移和连续的治疗方案也是成功实施这些靶向药物的障碍。

　　通过免疫检查点抑制剂的研究，希望能够在不久的将来得出相关的临床收益。未来的方向应该集中在改进诊断分析和验证预测性生物标志物，以便从免疫肿瘤治疗中获益。

来源：转化医学网